Kaplan-Meier และ Cox: หกการอ่านผลที่ฟังดูถูกแต่ไม่ถูก

Read the English version

บทคัดย่อ

กราฟ Kaplan-Meier และ hazard ratio จากแบบจำลอง Cox มักถูกอ่านเกินกว่าที่ข้อมูลแสดง ตัวอย่างผู้ป่วยสิบคนและการทดลองหัวใจล้มเหลวจำลองใช้แสดงการอ่านผลหกแบบนี้ กราฟ Kaplan-Meier ไม่ได้ปรับอะไรเลย และมัธยฐานที่ยังไม่ถึงหมายความเพียงว่ากราฟยังอยู่เหนือครึ่งหนึ่ง สมมติว่าการทดลองหนึ่งรายงาน hazard ratio เท่ากับ 0.70 ซึ่งควรอ่านดังนี้ hazard ratio เท่ากับ 0.70 เปรียบเทียบอัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ สรุปตลอดช่วงติดตามภายใต้ข้อสมมติ proportional hazards ส่วนผลต่างของสัดส่วนผู้เสียชีวิต ณ เวลาที่ระบุต้องอ่านจากกราฟการรอดชีพ ไม่ใช่จาก hazard ratio เมื่อเปรียบเทียบเฉพาะผู้ที่ยังรอดชีวิต ณ แต่ละเวลา อัตราส่วนนี้จึงไม่ใช่ผลเชิงเหตุผลสำหรับผู้ป่วยแต่ละคน ค่าระดับประชากรและค่าแบบมีเงื่อนไขของมันยังอาจต่างกันได้แม้ไม่มีตัวกวน ในการทดลองรุ่นดัดแปลงที่อัตราส่วนเปลี่ยนเมื่อครบหนึ่งปี ค่าโดยรวม 0.84 ซ่อน 0.62 ก่อนหน้านั้นและ 1.07 หลังจากนั้นไว้ การขาดการติดตามที่สัมพันธ์กับพยากรณ์โรคอาจทำให้ทั้งสองวิธีลำเอียง บทความนี้สรุปว่า hazard ratio เป็นตัวสรุปที่ถูกต้องภายใต้ proportional hazards เมื่ออ่านคู่กับการรอดชีพ ณ เวลาที่ระบุ

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

รายงานการทดลองกับข่าวประชาสัมพันธ์

รายงานการทดลองหัวใจล้มเหลวฉบับหนึ่งสรุปผลหลักไว้ในหน้าเดียว กราฟ Kaplan-Meier แสดงเส้นขั้นบันไดของการรอดชีพในแต่ละกลุ่ม และ hazard ratio ของการเสียชีวิตจาก Cox ซึ่งเป็นอัตราส่วนของอัตราการเสียชีวิตระหว่างสองกลุ่ม เท่ากับ 0.70 จากนั้นข่าวประชาสัมพันธ์ระบุว่ายานี้ลดการเสียชีวิตลง 30% แพทย์โรคหัวใจที่กำลังตัดสินใจว่าจะเปลี่ยนการสั่งยาหรือไม่ต้องการรู้ว่าประโยคใดบ้างที่ตัวเลขเหล่านี้รองรับ

การทดลองนี้เป็นของสมมติ การอ่านผลของหน้าแบบนี้ที่พบบ่อยหกแบบพูดเกินกว่าที่กราฟหรืออัตราส่วนแสดง และแต่ละแบบมีวิธีแก้ ส่วนสุดท้ายหันไปที่ความผิดพลาดด้านตรงข้าม คือทิ้ง hazard ratio ไปเลย

เครื่องมือสองอย่างประมาณอะไร

ให้ $T$ เป็นเวลาจากการสุ่มถึงการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ หน่วยเป็นเดือน ฟังก์ชันการรอดชีพ (survival function) $S(t) = P(T > t)$ คือความน่าจะเป็นที่จะยังมีชีวิตอยู่เกินเดือนที่ $t$ ตัวประมาณ Kaplan-Meier (Kaplan-Meier estimator) ประมาณฟังก์ชันนี้จากการติดตามที่สิ้นสุดก่อนเวลาในผู้ป่วยบางคน โดยไม่ต้องสมมติรูปร่างของเส้น [1] เส้นจะตกเป็นขั้นที่การเสียชีวิตแต่ละครั้งและราบอยู่ระหว่างนั้น

ฮาซาร์ด (hazard) $h(t)$ คืออัตราการเสียชีวิต ณ เดือนที่ $t$ ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่ เป็นอัตราต่อหนึ่งหน่วยเวลา ไม่ใช่ความน่าจะเป็นที่จะเสียชีวิตไปแล้ว อัตราส่วนฮาซาร์ด (hazard ratio, HR) คือฮาซาร์ดของกลุ่มที่ได้รับการรักษา $h_1(t)$ หารด้วยฮาซาร์ดของกลุ่มควบคุม $h_0(t)$ แบบจำลอง Cox (Cox proportional hazards model) ประมาณค่านี้โดยไม่ต้องระบุว่าตัวฮาซาร์ดเองเปลี่ยนไปตามเวลาอย่างไร [2]

HR ค่าเดียวสรุปการติดตามทั้งช่วงได้ภายใต้ข้อสมมติฮาซาร์ดเป็นสัดส่วน (proportional hazards assumption) คือ $h_1(t)/h_0(t)$ เท่ากันที่ทุก $t$ เมื่ออัตราส่วนเปลี่ยนไปตามการติดตาม ฮาซาร์ดจะไม่เป็นสัดส่วน (non-proportional)

การทดลองจำลองที่ใช้ในบทความนี้

ส่วนที่เหลือของบทความนี้ใช้การทดลองจำลองหนึ่งชุด (ข้อมูลจำลอง) ซึ่งรับผู้ใหญ่ 1,500 คนหลังเข้ารักษาตัวด้วยหัวใจล้มเหลว กลุ่มละ 750 คน และติดตามตั้งแต่การสุ่มจนถึงวันปิดการศึกษาร่วมกันในอีก 24 ถึง 36 เดือนต่อมา ยานี้เป็นของสมมติ โดยการออกแบบมันลดฮาซาร์ดของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (HR จริง 0.70) และไม่แตะการเสียชีวิตจากสาเหตุอื่น (HR จริง 1.00) เนื่องจากฮาซาร์ดการเสียชีวิตทั้งสองชนิดคงที่ตามเวลา HR จริงของการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุจึงเท่ากับ 0.79 ทุกเดือน

มีผู้เสียชีวิต 825 คน เป็นกลุ่มควบคุม 444 คนและกลุ่มที่ได้รับยา 381 คน ในผู้ป่วยที่ไม่ได้เสียชีวิต มี 80 คนขาดการติดตาม กลุ่มละ 40 คน และ 595 คนถูกเซ็นเซอร์ ณ วันปิดการศึกษา เป็นกลุ่มควบคุม 266 คนและกลุ่มที่ได้รับยา 329 คน

R: การรอดชีพ Kaplan-Meier ที่ 12 และ 24 เดือน

# ---------------------------------------------------------------- all-cause death: Kaplan-Meier
# time origin = randomisation; censoring = end of study or loss to follow-up
km <- survfit(Surv(fu_months, death) ~ arm, data = w3)
s <- summary(km, times = c(12, 24))
print(s)

> km <- survfit(Surv(fu_months, death) ~ arm, data = w3)

> s <- summary(km, times = c(12, 24))

> print(s)
Call: survfit(formula = Surv(fu_months, death) ~ arm, data = w3)

                arm=0
 time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
   12    498     230    0.688  0.0171        0.656        0.722
   24    332     153    0.473  0.0186        0.438        0.511

                arm=1
 time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
   12    542     190    0.743  0.0161        0.713        0.776
   24    400     125    0.569  0.0184        0.534        0.606

แบบจำลอง Cox และการตรวจฮาซาร์ดเป็นสัดส่วน

แบบจำลอง Cox ให้ HR เท่ากับ 0.78 ของกลุ่มที่ได้รับการรักษาเทียบกับกลุ่มควบคุม โดยมีช่วงเชื่อมั่น (confidence interval, CI) 95% คือ 0.68 ถึง 0.90 เทียบกับค่าจริง 0.79 ผลลัพธ์ของ Stata ด้านล่างพิมพ์ค่า P ด้วย จากนั้นสคริปต์ตรวจข้อสมมติฮาซาร์ดเป็นสัดส่วนด้วย estat phtest, detail และ cox.zph และแบ่งการติดตามออกเป็นช่วงเวลาด้วย stsplit และ survSplit ส่วนเหตุผลอธิบายไว้ในการอ่านที่ 5 ผลการตรวจของ Stata สำหรับการทดลองนี้แสดงต่อจากผลของแบบจำลอง ตามด้วยช่องโค้ดสามช่องของรุ่นดัดแปลงของการทดลองที่อธิบายในการอ่านที่ 5

Stata: แบบจำลอง Cox สำหรับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ

* ---------------------------------------------------------------- all-cause death: Cox model
* hazard ratio for treatment versus control (Breslow ties; there are no tied times)
stcox arm

. * ---------------------------------------------------------------- all-cause death: Cox model
. * hazard ratio for treatment versus control (Breslow ties; there are no tied times)
. stcox arm

        Failure _d: death==1
  Analysis time _t: fu_months

Iteration 0:  Log likelihood = -5648.1152
Iteration 1:  Log likelihood = -5641.8514
Iteration 2:  Log likelihood = -5641.8514
Refining estimates:
Iteration 0:  Log likelihood = -5641.8514

Cox regression with no ties

No. of subjects =       1,500                           Number of obs =  1,500
No. of failures =         825
Time at risk    = 29,562.8078
                                                        LR chi2(1)    =  12.53
Log likelihood = -5641.8514                             Prob > chi2   = 0.0004

------------------------------------------------------------------------------
          _t | Haz. ratio   Std. err.      z    P>|z|     [95% conf. interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
         arm |   .7812631   .0545882    -3.53   0.000      .681275    .8959261
------------------------------------------------------------------------------

Stata: การตรวจฮาซาร์ดเป็นสัดส่วนของการทดลองจำลอง

* proportional-hazards check: scaled Schoenfeld residuals against analysis time
estat phtest, detail

. * proportional-hazards check: scaled Schoenfeld residuals against analysis time
. estat phtest, detail

Test of proportional-hazards assumption

Time function: Analysis time
--------------------------------------------------------
             |        rho     chi2       df    Prob>chi2
-------------+------------------------------------------
         arm |    0.00359     0.01        1       0.9179
-------------+------------------------------------------
 Global test |                0.01        1       0.9179
--------------------------------------------------------

Stata: hazard ratio ค่าเดียวของการทดลองรุ่นดัดแปลง

* one hazard ratio averaged over follow-up, then the PH check
stcox arm

. * one hazard ratio averaged over follow-up, then the PH check
. stcox arm

        Failure _d: death==1
  Analysis time _t: fu_months
       ID variable: id

Iteration 0:  Log likelihood = -5860.3193
Iteration 1:  Log likelihood = -5857.1468
Iteration 2:  Log likelihood = -5857.1468
Refining estimates:
Iteration 0:  Log likelihood = -5857.1468

Cox regression with no ties

No. of subjects =       1,500                           Number of obs =  1,500
No. of failures =         861
Time at risk    = 29,758.7835
                                                        LR chi2(1)    =   6.35
Log likelihood = -5857.1468                             Prob > chi2   = 0.0118

------------------------------------------------------------------------------
          _t | Haz. ratio   Std. err.      z    P>|z|     [95% conf. interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
         arm |   .8421581   .0574503    -2.52   0.012     .7367606    .9626332
------------------------------------------------------------------------------

Stata: การตรวจ proportional hazards ของการทดลองรุ่นดัดแปลง

estat phtest, detail

. estat phtest, detail

Test of proportional-hazards assumption

Time function: Analysis time
--------------------------------------------------------
             |        rho     chi2       df    Prob>chi2
-------------+------------------------------------------
         arm |    0.13819    16.36        1       0.0001
-------------+------------------------------------------
 Global test |               16.36        1       0.0001
--------------------------------------------------------

Stata: hazard ratio หนึ่งค่าต่อช่วงเวลาของการทดลองรุ่นดัดแปลง

* split follow-up at 12 months and give each period its own treatment hazard ratio
stsplit late, at(12)
generate byte arm_0_12 = arm * (late == 0)
generate byte arm_12plus = arm * (late == 12)
stcox arm_0_12 arm_12plus

. * split follow-up at 12 months and give each period its own treatment hazard ratio
. stsplit late, at(12)
(1,075 observations (episodes) created)

. generate byte arm_0_12 = arm * (late == 0)

. generate byte arm_12plus = arm * (late == 12)

. stcox arm_0_12 arm_12plus

        Failure _d: death==1
  Analysis time _t: fu_months
       ID variable: id

Iteration 0:  Log likelihood = -5860.3193
Iteration 1:  Log likelihood = -5849.6257
Iteration 2:  Log likelihood = -5849.6247
Refining estimates:
Iteration 0:  Log likelihood = -5849.6247

Cox regression with no ties

No. of subjects =       1,500                           Number of obs =  2,575
No. of failures =         861
Time at risk    = 29,758.7835
                                                        LR chi2(2)    =  21.39
Log likelihood = -5849.6247                             Prob > chi2   = 0.0000

------------------------------------------------------------------------------
          _t | Haz. ratio   Std. err.      z    P>|z|     [95% conf. interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
    arm_0_12 |   .6245692   .0650446    -4.52   0.000     .5092532    .7659976
  arm_12plus |   1.067557   .0982992     0.71   0.478     .8912784    1.278699
------------------------------------------------------------------------------

การอ่านที่ 1: "กราฟแสดงผลที่ปรับแล้ว"

เส้น Kaplan-Meier ใช้เพียงเวลาและสถานะของผู้ป่วยแต่ละคนภายในกลุ่ม จึงไม่ได้ปรับอะไรเลย ในการทดลองแบบสุ่มนี่เป็นข้อดี เพราะการสุ่มทำให้พยากรณ์โรคสมดุลกันโดยเฉลี่ย เส้นที่ไม่ปรับของแต่ละกลุ่มจึงประมาณการรอดชีพของประชากรที่ถูกสุ่มทั้งหมดภายใต้การรักษานั้น

ในกลุ่มตัวอย่างติดตามเชิงสังเกต (observational cohort) เส้นที่แยกตามสิ่งสัมผัสเป็นเส้นดิบที่มีตัวกวนติดมาด้วย การปรับมาตรฐาน (standardisation) ทำนายการรอดชีพของผู้ป่วยแต่ละคนภายใต้สิ่งสัมผัสแต่ละแบบจากแบบจำลองที่มีตัวแปรร่วม แล้วเฉลี่ยเส้นเหล่านั้นทั้งกลุ่ม การถ่วงน้ำหนักด้วยส่วนกลับของความน่าจะเป็น (inverse probability weighting) ถ่วงน้ำหนักผู้ป่วยใหม่เพื่อให้ตัวแปรร่วมที่วัดไว้ไม่ทำนายสิ่งสัมผัสอีก แล้วจึงวาดเส้น Kaplan-Meier แบบถ่วงน้ำหนัก [3] เส้นที่ทำนายที่ค่าเฉลี่ยของตัวแปรร่วมทุกตัวไม่ใช่ทั้งสองแบบ เพราะเป็นเส้นของผู้ป่วยหนึ่งคนที่อาจไม่มีอยู่จริง

วิธีแก้ที่ใช้กันทั่วไปคือระบุว่าเส้นดิบเป็นเส้นดิบ และเมื่อคำถามเป็นเชิงเหตุผลให้วาดเส้นที่ปรับมาตรฐานหรือถ่วงน้ำหนักพร้อมระบุตัวแปรร่วมที่ใช้ปรับให้สมดุล เส้นแบบนี้ขจัดตัวกวนได้เฉพาะตัวแปรร่วมเหล่านั้น และเฉพาะเมื่อรูปแบบของตัวแปรร่วมทุกรูปแบบเกิดขึ้นได้ภายใต้สิ่งสัมผัสทั้งสองแบบ

การอ่านที่ 2: "มัธยฐานที่ยังไม่ถึงหมายความว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่รอดชีวิต"

มัธยฐานคือเวลาแรกที่ $\hat S(t)$ ลดถึงครึ่งหนึ่งหรือต่ำกว่า คำว่า "ยังไม่ถึง" (not reached) หมายความเพียงว่าเมื่อเส้นจบ เส้นยังอยู่เหนือครึ่งหนึ่ง ซึ่งขึ้นกับว่าติดตามนานเท่าไรและมีผู้เสียชีวิตกี่คน และบอกอะไรไม่ได้เกี่ยวกับการรอดชีพหลังเส้นจบ

ลองเปลี่ยนตัวอย่างคำนวณด้วยมือเพื่อดู ถ้าผู้ป่วยที่เสียชีวิตเมื่อเดือนที่ 18 และ 20 ขาดการติดตามเมื่อเดือนที่เหล่านั้นแทน เส้นจะอยู่ที่ 0.675 ไปจนถึงเดือนที่ 24 มัธยฐานจึงยังไม่ถึง ทั้งที่ผู้ป่วยสิบคนเสียชีวิตแล้วสามคน การทดลองที่หยุดเร็วก็อาจรายงานว่า "ยังไม่ถึง" ได้เช่นกัน ทั้งที่โรคนั้นพรากชีวิตผู้ป่วยส่วนใหญ่ภายในไม่กี่ปี

วิธีแก้โดยทั่วไปคือรายงานการรอดชีพ ณ เวลาที่ระบุ เช่น 0.743 ที่ 12 เดือนในกลุ่มที่ได้รับยาของการทดลองจำลอง และระบุความยาวของการติดตามไว้ข้างมัธยฐานทุกค่า ระยะเวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วง (restricted mean survival time) หรือ RMST($\tau$) คือพื้นที่ใต้กราฟการรอดชีพจนถึงขอบเขตเวลา (horizon) $\tau$ หรือเวลาปลอดเหตุการณ์เฉลี่ยภายในช่วงนั้น ตอนที่ 3 อธิบายเรื่องนี้โดยละเอียด

การอ่านที่ 3: การแปลง hazard ratio เป็นจำนวนการเสียชีวิตที่ป้องกันได้

ข่าวประชาสัมพันธ์แปลง hazard ratio ของรายงานการทดลอง ซึ่งเป็นอัตราส่วนของอัตรา ให้เป็นสัดส่วนของการเสียชีวิตที่ป้องกันได้ hazard ratio เท่ากับ 0.70 เปรียบเทียบอัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ สรุปตลอดช่วงติดตามภายใต้ข้อสมมติ proportional hazards ส่วนผลต่างของสัดส่วนผู้เสียชีวิต ณ เวลาที่ระบุต้องอ่านจากกราฟการรอดชีพ ไม่ใช่จาก hazard ratio

การทดลองจำลองแสดงเหตุผล HR จริงของการทดลองนี้คือ 0.79 ทุกเดือน แต่ช่องว่างของการรอดชีพจริงระหว่างสองกลุ่มกว้างขึ้น คือ 0.681 ในกลุ่มควบคุมเทียบกับ 0.737 ในกลุ่มที่ได้รับยาที่เดือนที่ 12 และ 0.464 เทียบกับ 0.544 ที่เดือนที่ 24 hazard ratio ค่าเดียวจึงอยู่เบื้องหลังผลต่างสัมบูรณ์สองค่า และลำพังมันจึงบอกไม่ได้ว่ายาป้องกันการเสียชีวิตได้กี่ครั้ง ณ เดือนใด

HR ก็ไม่ใช่อัตราส่วนของสัดส่วนผู้ที่เสียชีวิตเช่นกัน ภายใต้ proportional hazards เมื่อ HR ต่ำกว่า 1 อัตราส่วนนั้นจะใกล้ 1 กว่า HR เสมอ และทั้งสองตรงกันเฉพาะตอนที่ผู้ป่วยเสียชีวิตไปยังน้อย เมื่อถึงเดือนที่ 24 ประมาณครึ่งหนึ่งของกลุ่มควบคุมเสียชีวิตแล้ว การอ่าน HR 0.79 เป็นอัตราส่วนของสัดส่วนผู้เสียชีวิตจึงทำให้การลดลงเชิงสัมพัทธ์ดูมากเกินจริง

การอ่านที่ 4: "hazard ratio คือผลเชิงเหตุผลสำหรับผู้ป่วยทุกคน"

การสุ่มทำให้สองกลุ่มเปรียบเทียบกันได้ ณ เวลาศูนย์ แต่ HR ที่เดือนที่ $t$ เปรียบเทียบเฉพาะผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่ ณ เวลา $t$ ถ้าผู้ป่วยต่างกันที่ความเปราะบาง (frailty) คือความไวต่อการเสียชีวิตที่ไม่ได้วัด ยาที่ได้ผลจะทำให้ผู้ป่วยที่เปราะบางกว่ารอดอยู่ในกลุ่มที่ได้รับยามากกว่า การเปรียบเทียบในเวลาต่อมาจึงปนผลของยากับการคัดเลือกนี้ [4, 5] ในการทดลองจำลอง ผู้ป่วยทุกคนในกลุ่มเดียวกันมีฮาซาร์ดการเสียชีวิตเท่ากัน เรื่องนี้จึงเกิดขึ้นที่นี่ไม่ได้ แต่ในผู้ป่วยจริงเกิดได้

HR ยังไม่ยุบรวมได้ (non-collapsible) คือค่าระดับประชากรอาจต่างจากค่าแบบมีเงื่อนไขภายในแต่ละระดับของตัวแปรร่วม

การที่การศึกษารายงานค่าระดับประชากรหรือค่าแบบมีเงื่อนไขเป็นส่วนหนึ่งของปริมาณเป้าหมายของการประมาณ (estimand) ของการศึกษานั้น คือปริมาณที่แน่ชัดซึ่งการศึกษาตั้งใจประมาณ

odds ratio แบบมีเงื่อนไขกับแบบระดับประชากร รวมทั้ง hazard ratio ทั้งสองแบบ อาจต่างกันได้แม้ไม่มีตัวกวนเลย ในการทดลองแบบสุ่ม การปรับด้วยปัจจัยพยากรณ์โรคที่มีผลแรงมักทำให้ odds ratio ขยับห่างจาก 1 มากขึ้น นั่นคือการเปลี่ยน estimand ไม่ใช่การกำจัดความลำเอียง HR ก็เป็นเช่นเดียวกัน

ดังนั้น HR ที่ปรับแล้วกับที่ไม่ปรับจากการทดลองเดียวกันจึงมุ่งไปที่ปริมาณต่างกัน (อ่านเพิ่มเรื่อง collapsibility) วิธีแก้โดยทั่วไปคืออ่าน HR เป็นการเปรียบเทียบสรุปของกลุ่มที่ถูกสุ่มภายใต้ proportional hazards และระบุว่าปรับแล้วหรือไม่ ส่วนผลต่างที่ใช้ได้กับประชากรที่ถูกสุ่มทั้งหมด เส้นการรอดชีพหรือ RMST มักตรงกว่า

การอ่านที่ 5: "hazard ratio ค่าเดียวสรุปการติดตามทั้งช่วงได้"

เมื่อฮาซาร์ดไม่เป็นสัดส่วน แบบจำลอง Cox ยังคืนตัวเลขเพียงค่าเดียว ซึ่งเป็นค่าเฉลี่ยถ่วงน้ำหนักของอัตราส่วนที่เปลี่ยนไป โดยน้ำหนักขึ้นกับว่าการเสียชีวิตเกิดเมื่อใดและติดตามผู้ป่วยนานเท่าไร [6] การทดลองยาเดียวกันที่นานขึ้นหรือสั้นลงอาจรายงาน HR ต่างออกไป

รุ่นดัดแปลงของการทดลองจำลองแสดงเรื่องนี้ HR ของการเสียชีวิตในกลุ่มที่ได้รับยาคือ 0.60 ในเดือนที่ 0 ถึง 12 และ 1.10 หลังจากนั้น ฮาซาร์ดสะสม (cumulative hazard) ของสองกลุ่ม คือฮาซาร์ดที่รวมสะสมตามเวลา จะเท่ากันที่เดือนที่ 60 เท่านั้น ซึ่งเกินเวลาติดตามสูงสุด 36 เดือน

ฮาซาร์ดการเสียชีวิตของกลุ่มควบคุมคงที่ (การรอดชีพจากทุกสาเหตุ 0.681 ที่ 12 เดือน) ฮาซาร์ดสะสมของกลุ่มที่ได้รับยาเท่ากับ 0.60 เท่าของค่าในกลุ่มควบคุมจนถึงเดือนที่ 12 แล้วจึงเพิ่มขึ้น 1.10 เท่าของส่วนที่เพิ่มในกลุ่มควบคุม ทั้งสองจึงเท่ากันเมื่อฮาซาร์ดสะสมของกลุ่มควบคุมถึงห้าเท่าของค่าที่เดือนที่ 12 ซึ่งฮาซาร์ดที่คงที่ไปถึงที่เดือนที่ 60 เส้นการรอดชีพจึงแยกจากกันในปีแรกและไม่ตัดกันภายในช่วงติดตาม

การตรวจข้อสมมติ

HR ค่าเดียวที่ 0.84 ไม่ใช่ความบังเอิญจากการสุ่มตัวอย่าง ตัวอย่างจำลองขนาดใหญ่มากของการทดลองเดียวกันก็ให้ 0.84 เช่นกัน มันคือค่าที่แบบจำลอง HR ค่าเดียวลงตัวให้กับรูปแบบการติดตามนี้ และไม่ได้อธิบายช่วงเวลาใดเลย ขณะที่ HR หนึ่งค่าต่อช่วงเวลาประมาณผลทั้งสองช่วงได้ใกล้ค่าจริง วิธีนี้ใช้ได้ที่นี่เพราะผู้ป่วยจำลองทุกคนในกลุ่มเดียวกันมีฮาซาร์ดการเสียชีวิตเท่ากันทุกเดือน ในผู้ป่วยจริง HR หลังเดือนที่ 12 เปรียบเทียบเฉพาะผู้ที่รอดผ่านปีแรกมาได้ จึงมีการคัดเลือกตามที่อธิบายในการอ่านที่ 4 ติดมาด้วย

การตรวจตามปกติใช้ส่วนตกค้างของ Schoenfeld (Schoenfeld residuals) ณ การเสียชีวิตแต่ละครั้ง ส่วนตกค้างคือตัวบ่งชี้การรักษาของผู้ป่วยที่เสียชีวิตลบด้วยค่าคาดหวังของมัน เมื่อพิจารณาจากผู้ที่ยังอยู่ในชุดเสี่ยง [7] เมื่อปรับสเกลและวาดเทียบกับเวลา ส่วนตกค้างเหล่านี้แสดงว่าลอการิทึมของ HR เปลี่ยนไปอย่างไร และ estat phtest หรือ cox.zph ทดสอบว่ามีแนวโน้มหรือไม่

การทดสอบให้ผลชัดในรุ่นดัดแปลง (ค่าสถิติไคสแควร์ 16.36, P < 0.001) และไม่พบแนวโน้มในการทดลองเดิม (ค่าสถิติไคสแควร์ 0.01, P = 0.92) ผลทั้งสองคือแถว Global test ในผลการตรวจของ Stata ที่แสดงต่อจากแบบจำลอง Cox โดยของการทดลองเดิมแสดงก่อน และของรุ่นดัดแปลงแสดงตามมา

วิธีแก้โดยทั่วไปคืออ่านกราฟและกราฟส่วนตกค้าง ไม่ใช่ดูแค่ค่า P เพราะไม่มีการทดสอบใดพิสูจน์ได้ว่าฮาซาร์ดเป็นสัดส่วน [6] เมื่อผลเปลี่ยนไปตามเวลา มักให้ข้อมูลมากกว่าถ้ารายงานการรอดชีพ ณ เวลาที่ระบุหรือ RMST และ HR รายช่วงเวลาที่กำหนดจุดตัดไว้ก่อนเห็นข้อมูล

การอ่านที่ 6: "การเซ็นเซอร์ไม่มีผลเสีย"

Kaplan-Meier และ Cox ต่างถือว่าผู้ป่วยที่ถูกเซ็นเซอร์มีความเสี่ยงต่อไปเหมือนผู้ป่วยที่ยังถูกติดตามอยู่ ซึ่งเป็นจริงเมื่อการเซ็นเซอร์เป็นอิสระจากเหตุการณ์ ภายในแต่ละกลุ่มสำหรับ Kaplan-Meier และเมื่อกำหนดตัวแปรร่วมของแบบจำลองสำหรับ Cox การเซ็นเซอร์แบบให้ข้อมูล (informative censoring) ทำให้ข้อสมมตินี้เสีย เช่นถ้าผู้ป่วยที่รู้สึกแย่ลงหยุดมาตามนัด ผู้ป่วยที่อาการหนักที่สุดจะออกจากชุดเสี่ยงเร็ว และเส้นจะประมาณการรอดชีพสูงเกินจริง ในตัวอย่างคำนวณด้วยมือที่ดัดแปลงในการอ่านที่ 2 ค่า 0.675 จะประมาณการรอดชีพสูงเกินจริงถ้าผู้ป่วยสองคนที่ขาดการติดตามจากไปเพราะอาการหนักกว่า

ในการทดลองจำลอง การเซ็นเซอร์ไม่มีผลเสียโดยการออกแบบ การขาดการติดตามเกิดขึ้นคงที่ 0.0025 ต่อเดือนโดยไม่ขึ้นกับพยากรณ์โรค และการเซ็นเซอร์ตามกำหนดสิ้นสุดการศึกษา (administrative censoring) ณ วันปิดการศึกษาร่วมกัน ขึ้นกับเวลาที่ผู้ป่วยเข้าร่วมเท่านั้น มีผู้ป่วยขาดการติดตามเพียง 80 คน (5.3%) กลุ่มละ 40 คน

อีกปัญหาหนึ่งเกิดขึ้นเมื่อเหตุการณ์ที่สนใจคือการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดอย่างเดียว ในกรณีนี้การเสียชีวิตจากสาเหตุอื่นเป็นเหตุการณ์แข่งขัน (competing event) เพราะทำให้การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดเกิดขึ้นไม่ได้อีก ไม่ใช่แค่มองไม่เห็น และ 1 ลบ Kaplan-Meier โดยเซ็นเซอร์การเสียชีวิตเหล่านั้นประมาณความเสี่ยงเชิงสมมติในโลกที่ไม่มีมัน โดยสมมติว่าการกำจัดการเสียชีวิตเหล่านั้นจะไม่เปลี่ยนอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (ตอนที่ 4 อธิบายตัวประมาณของโลกจริง)

วิธีแก้โดยทั่วไปคือรายงานว่ามีผู้ป่วยกี่คนที่ถูกเซ็นเซอร์ เมื่อใด และเพราะเหตุใด แยกตามกลุ่ม การวิเคราะห์ความไว (sensitivity analysis) จะแสดงได้ว่าผลเปลี่ยนไปเท่าไรภายใต้ข้อสมมติที่สมเหตุสมผลเกี่ยวกับผู้ป่วยที่ขาดการติดตาม

การแก้เกินเหตุ: "hazard ratio ไม่มีความหมาย"

หลังคำเตือนทั้งหกแบบ ก็อาจอยากทิ้ง HR ไปเสีย ซึ่งไปไกลเกินไป ภายใต้ proportional hazards HR เป็นตัวสรุปที่ถูกต้องของอัตราส่วนอัตราการเกิดเหตุการณ์ ให้ใช้คู่กับมาตรวัดสัมบูรณ์ เช่นการรอดชีพ ณ เวลาที่ระบุหรือ RMST

การทดลองจำลองชุดเดิมเป็นกรณีเช่นนั้น โดยการออกแบบ HR จริงของมันคือ 0.79 ทุกเดือน การตรวจไม่พบแนวโน้ม และค่าประมาณ 0.78 สรุปอัตราส่วนอัตราการเกิดเหตุการณ์ได้ดี เมื่อจับคู่กับการรอดชีพที่ 24 เดือน คือ 0.473 ในกลุ่มควบคุมและ 0.569 ในกลุ่มที่ได้รับยา มันให้แพทย์ทั้งผลสัมพัทธ์ต่ออัตราการเสียชีวิตและผลต่างสัมบูรณ์ที่สองปี ผลลัพธ์ของ R ด้านบนแสดงช่วงเชื่อมั่นของการรอดชีพของแต่ละกลุ่ม

สิ่งที่ควรทำในการวิเคราะห์ของคุณเอง

นิสัยไม่กี่อย่างมักทำให้การวิเคราะห์การรอดชีพอ่านผิดได้ยากขึ้น

• แสดงเส้น Kaplan-Meier พร้อมจำนวนในชุดเสี่ยงไว้ใต้เส้น ในผลลัพธ์ของ R ด้านบน summary(km, times = c(12, 24)) แสดงจำนวนเหล่านี้ ณ เดือนที่เลือก
• รายงานการรอดชีพ ณ เวลาที่กำหนดไว้ล่วงหน้าหนึ่งหรือสองเวลา พร้อมช่วงเชื่อมั่น ไว้ข้าง HR
• วาดส่วนตกค้าง Schoenfeld ที่ปรับสเกลก่อนพึ่ง HR ค่าเดียว เมื่ออัตราส่วนเปลี่ยนไป พิจารณาการรอดชีพ ณ เวลาที่ระบุหรือ RMST และ HR รายช่วงเวลาที่กำหนดจุดตัดไว้ก่อนเห็นข้อมูล โดยคำนึงว่า HR ของช่วงหลังเปรียบเทียบเฉพาะผู้ที่รอดชีวิต
• ระบุว่า HR ปรับแล้วหรือไม่ และปรับด้วยตัวแปรร่วมใด
• สรุปการเซ็นเซอร์แยกตามกลุ่ม เวลา และเหตุผลเป็นตาราง และวางแผนการวิเคราะห์ความไวสำหรับผู้ป่วยที่ขาดการติดตาม

อ่านต่อในวิกิ: [[time-to-event-survival-analysis-th]]