Cause-Specific Cox หรือ Fine-Gray: ฮาซาร์ดสองแบบ สำหรับสองคำถามที่ต่างกัน

Read the English version

บทคัดย่อ

เมื่อผู้ป่วยอาจเสียชีวิตก่อนเกิดเหตุการณ์ที่สนใจ การรักษาหนึ่งอย่างมีอัตราส่วนฮาซาร์ด (hazard ratio) สองแบบที่ตอบคำถามต่างกัน อัตราส่วนฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ (cause-specific hazard ratio) เปรียบเทียบอัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิดเหตุการณ์ ซึ่งเป็นคำถามเชิงกลไกการเกิดโรค (aetiological question) ส่วนอัตราส่วนฮาซาร์ดของ subdistribution (subdistribution hazard ratio) จากแบบจำลอง Fine-Gray เก็บผู้ป่วยที่เสียชีวิตไปแล้วไว้ในกลุ่มที่นับว่ายังเสี่ยงอยู่ (ชุดเสี่ยง หรือ risk set) โดยมีน้ำหนักถ่วง จึงติดตามอุบัติการณ์สะสม (cumulative incidence) ของเหตุการณ์นั้น ซึ่งเป็นคำถามเชิงพยากรณ์ (prognostic question) ตัวอย่างคำนวณด้วยมือกับผู้ป่วยสิบสองคนสร้างชุดเสี่ยงทั้งสองแบบ ณ เวลาหนึ่ง จากนั้นการทดลองหัวใจล้มเหลวจำลองในผู้ป่วย 1,500 คนประมาณทั้งสองแบบจำลองสำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก ในชุดจำลองหนึ่ง ยาไม่เปลี่ยนอัตราการนอนโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่ แต่เพิ่มการเสียชีวิต ในชุดนั้นอัตราส่วนฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุใกล้ 1 แต่อัตราส่วนฮาซาร์ดของ subdistribution ต่ำกว่า 1 เพราะผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาเสียชีวิตไปก่อนมากขึ้น บทความนี้สรุปว่ารายงานควรมีอัตราส่วนฮาซาร์ดทั้งสองแบบ ควบคู่กับกราฟอุบัติการณ์สะสมของทุกสาเหตุ และผลต่างสัมบูรณ์ ณ เวลาที่ระบุ

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

คำถามของผู้ประเมินบทความเรื่องการนอนโรงพยาบาลที่ลดลง

ทีมวิจัยกำลังตอบข้อคิดเห็นของผู้ประเมินบทความหลักของการทดลองแบบสุ่มในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว บทความรายงานว่ายาใหม่ลดอุบัติการณ์สะสมของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก คือสัดส่วนของผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาลภายในเวลาที่กำหนด โดยผู้ป่วยที่เสียชีวิตก่อนจะไม่ถูกนับว่านอนโรงพยาบาล ยานี้เป็นของสมมติและข้อมูลเป็นข้อมูลจำลอง

ผู้ประเมินคนหนึ่งถามว่า ยาปกป้องหัวใจจริง หรือเพียงทำให้ผู้ป่วยมีชีวิตอยู่ได้ไม่นานพอจะได้นอนโรงพยาบาล เรื่องเล่าทั้งสองแบบลดอุบัติการณ์สะสมของการนอนโรงพยาบาลได้เหมือนกัน การแยกสองแบบออกจากกันต้องใช้อัตราส่วนฮาซาร์ดสองแบบ แต่ละแบบเป็นอัตราส่วนของฮาซาร์ด โดยฮาซาร์ดคืออัตราการเกิดเหตุการณ์ที่วัดในกลุ่มผู้ป่วยที่นับว่าเสี่ยงอยู่ และอัตราส่วนฮาซาร์ดทั้งสองแบบนับผู้ป่วยคนละกลุ่มว่าเป็นผู้ที่เสี่ยงอยู่

การเสียชีวิตในที่นี้เป็นเหตุการณ์แข่งขัน (competing event) เพราะเมื่อผู้ป่วยเสียชีวิตแล้ว การนอนโรงพยาบาลก็เกิดขึ้นอีกไม่ได้ อัตราส่วนฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ (cause-specific hazard ratio, csHR) เปรียบเทียบอัตราการนอนโรงพยาบาลระหว่างกลุ่มในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่ ส่วนอัตราส่วนฮาซาร์ดของ subdistribution (subdistribution hazard ratio, sHR) ซึ่งประมาณด้วยแบบจำลอง Fine-Gray ติดตามอุบัติการณ์สะสมโดยตรง ไม่ว่าเรื่องเล่าแบบใดจะเป็นต้นเหตุ

บทความนี้สร้างชุดเสี่ยงทั้งสองแบบด้วยมือ แล้วประมาณทั้งสองแบบจำลองกับการทดลองจำลอง ซึ่งในชุดจำลองหนึ่งยาลดการนอนโรงพยาบาลได้เพียงเพราะเพิ่มการเสียชีวิต

สองวิธีนับว่าใครยังเสี่ยงอยู่

ให้ $T$ เป็นเวลาตั้งแต่การสุ่มจนถึงเหตุการณ์แรกของผู้ป่วย และ $D$ เป็นสาเหตุของเหตุการณ์นั้น $D = 1$ คือเหตุการณ์ที่สนใจ (ในที่นี้คือการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก) และ $D = 2$ คือเหตุการณ์แข่งขัน (การเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาล) ส่วน $D = 0$ คือการเซ็นเซอร์ (censoring) หมายถึงการติดตามสิ้นสุดก่อนพบเหตุการณ์ใด เช่นเมื่อถึงวันปิดการทดลองหรือเมื่อผู้ป่วยขาดการติดตาม ให้ $A$ เป็นกลุ่ม โดย 1 คือกลุ่มที่ได้รับยา และ 0 คือกลุ่มควบคุม

ฮาซาร์ด (hazard) คืออัตราการเกิดเหตุการณ์ ณ ขณะหนึ่ง คือในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่ ณ เวลา $t$ โอกาสที่เหตุการณ์จะเกิดในช่วงสั้น ๆ ถัดไป หารด้วยความยาวของช่วงนั้น ผู้ป่วยที่นับว่าเสี่ยงอยู่รวมกันเป็นชุดเสี่ยง (risk set) ซึ่งเป็นตัวหารของฮาซาร์ด เหตุการณ์แข่งขันทำให้นับชุดเสี่ยงได้อย่างสมเหตุสมผลสองวิธี และแต่ละวิธีมีฮาซาร์ดของตัวเอง

ชุดเสี่ยงเฉพาะสาเหตุ (cause-specific risk set) ประกอบด้วยผู้ป่วยที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ใดและยังอยู่ในการติดตาม ผู้ป่วยที่เสียชีวิตจึงออกจากชุดนี้ ณ เวลาที่เสียชีวิต ส่วนชุดเสี่ยงของ subdistribution (subdistribution risk set) เก็บผู้ป่วยที่เคยเกิดเหตุการณ์แข่งขันแล้วไว้ด้วย ราวกับว่ายังนอนโรงพยาบาลได้ ทั้งที่เป็นไปไม่ได้แล้ว [1] ให้ $\lambda_k(t)$ เป็นฮาซาร์ดของสาเหตุ $k$ บนชุดแรก และ $h_k(t)$ เป็นฮาซาร์ดของสาเหตุนั้นบนชุดหลัง

การเก็บผู้ป่วยที่เสียชีวิตไว้ก่อให้เกิดปัญหาเมื่อมีการเซ็นเซอร์ เพราะไม่มีใครรู้ว่าผู้ป่วยที่เสียชีวิตไปแล้วจะอยู่ในการติดตามได้นานเท่าไร วิธี Fine-Gray แก้ปัญหานี้ด้วยน้ำหนักการเซ็นเซอร์ (censoring weights) [2] ผู้ป่วยที่เสียชีวิตแต่ละคนยังอยู่ในชุดเสี่ยงโดยมีน้ำหนักเท่ากับความน่าจะเป็นที่ประมาณได้ว่าจะยังอยู่ในการติดตามตั้งแต่เวลาที่เสียชีวิตจนถึงเวลา $t$ โดยได้จากเส้นโค้ง Kaplan-Meier ของเวลาที่ถูกเซ็นเซอร์

การประมาณฮาซาร์ดทั้งสองแบบสมมติว่าการเซ็นเซอร์ เช่นที่วันปิดการทดลองหรือเมื่อขาดการติดตาม ไม่เกี่ยวข้องกับโอกาสของผู้ป่วยที่จะเกิดเหตุการณ์ใดเลย และเนื่องจากน้ำหนักมาจากเส้นโค้งการเซ็นเซอร์เส้นเดียวสำหรับผู้ป่วยทุกคน จึงสมมติด้วยว่าการเซ็นเซอร์ไม่ต่างกันตามกลุ่ม

อัตราส่วนฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ: คำถามเชิงกลไกการเกิดโรค

ฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ (cause-specific hazard) ของสาเหตุ $k$ คือฮาซาร์ดบนชุดเสี่ยงเฉพาะสาเหตุ

ในสมการนี้ $\Delta t$ คือความยาวของช่วงสั้น ๆ หลังเวลา $t$ และเงื่อนไข $T \ge t$ เก็บเฉพาะผู้ป่วยที่ไม่เกิดเหตุการณ์ชนิดใดก่อนเวลา $t$

แบบจำลองฮาซาร์ดเป็นสัดส่วนของ Cox (Cox proportional hazards model) เป็นการถดถอยสำหรับฮาซาร์ดที่ไม่กำหนดรูปร่างของฮาซาร์ดตามเวลา และสมมติว่าอัตราส่วนฮาซาร์ดระหว่างกลุ่มคงที่ ซึ่งเรียกว่าข้อสมมติฮาซาร์ดเป็นสัดส่วน (proportional hazards) เมื่อประมาณกับฮาซาร์ดนี้โดยถือว่าการเสียชีวิตเป็นการเซ็นเซอร์ ณ ขณะที่เกิดขึ้น เลขชี้กำลังของสัมประสิทธิ์กลุ่มคือ csHR csHR เปรียบเทียบอัตราการนอนโรงพยาบาลระหว่างกลุ่มในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เคยนอนโรงพยาบาล [3]

นี่คือคำถามเชิงกลไกการเกิดโรค (aetiological question) คือการรักษาเปลี่ยนอัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่หรือไม่ ในที่นี้คือการนอนโรงพยาบาลเกิดเร็วเพียงใดในผู้ป่วยที่ยังนอนโรงพยาบาลได้ การถือว่าการเสียชีวิตเป็นการเซ็นเซอร์เหมาะกับคำถามนี้ เพราะเป้าหมายคืออัตราในผู้ที่ยังมีชีวิตอยู่ ไม่ใช่ความน่าจะเป็นที่จะนอนโรงพยาบาล

csHR ลำพังให้อุบัติการณ์สะสมไม่ได้ อุบัติการณ์สะสมของสาเหตุ 1 คือการสะสมตามเวลาของโอกาสที่จะไปถึงแต่ละขณะโดยไม่เกิดเหตุการณ์ใดเลย คูณด้วยฮาซาร์ดของสาเหตุ 1 ณ ขณะนั้น [4]

โดยโอกาสที่จะไม่เกิดเหตุการณ์ใดเลยขึ้นกับฮาซาร์ดทั้งสองแบบ

ในที่นี้ $S(u^{-})$ คือความน่าจะเป็นที่จะไม่เกิดเหตุการณ์ใดเลยก่อนเวลา $u$ เล็กน้อย และค่านี้ลดลงเร็วขึ้นเมื่อฮาซาร์ดตัวใดตัวหนึ่งสูงขึ้น ยาที่ไม่แตะต้อง $\lambda_1$ แต่เพิ่มฮาซาร์ดการเสียชีวิต $\lambda_2$ จะลด $S$ และลดอุบัติการณ์สะสมของการนอนโรงพยาบาลตามไปด้วย เมื่อมีเหตุการณ์แข่งขัน ความสัมพันธ์แบบหนึ่งต่อหนึ่งระหว่างฮาซาร์ดกับความเสี่ยงจึงหายไป [5]

อัตราส่วนฮาซาร์ดของ subdistribution: คำถามเชิงพยากรณ์

ฮาซาร์ดของ subdistribution (subdistribution hazard) ของสาเหตุ $k$ คือฮาซาร์ดบนชุดเสี่ยงของ subdistribution ซึ่งเก็บผู้ป่วยที่เหตุการณ์ก่อนหน้าเกิดจากสาเหตุอื่นไว้ด้วย

ในนิยามนี้และในนิยามของฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ $T$ และ $D$ คือเวลาและสาเหตุของเหตุการณ์แรกตามที่การติดตามครบถ้วนจะแสดง ดังนั้น $D$ เป็น 1 หรือ 2 การเซ็นเซอร์ถูกจัดการเมื่อประมาณฮาซาร์ดเท่านั้น ในที่นี้ผ่านน้ำหนักการเซ็นเซอร์ เงื่อนไขนี้รับผู้ป่วยที่เกิดเหตุการณ์แข่งขันก่อนเวลา $t$ เข้ามาด้วย ไม่มีใครออกจากชุดเสี่ยงนี้ได้ นอกจากด้วยสาเหตุ $k$ หรือการเซ็นเซอร์ ฮาซาร์ดของ subdistribution จึงสอดคล้องแบบหนึ่งต่อหนึ่งกับอุบัติการณ์สะสมของสาเหตุของมันเอง [2]

อินทิกรัลในสมการนี้คือฮาซาร์ดของ subdistribution สะสม (cumulative subdistribution hazard) ซึ่งเท่ากับ $-\log\{1 - \mathrm{CIF}_k(t)\}$ ยิ่งฮาซาร์ดของ subdistribution ที่สะสมจนถึงเวลา $t$ มากเท่าใด อุบัติการณ์สะสมของสาเหตุนั้น ณ เวลา $t$ ก็สูงเท่านั้น และกลับกันก็เป็นจริง ฮาซาร์ดของ subdistribution ที่สูงกว่าในทุกเวลาจนถึง $t$ จึงให้อุบัติการณ์สะสมที่สูงกว่า ณ เวลา $t$

แบบจำลอง Fine-Gray (Fine-Gray model) คือการถดถอยฮาซาร์ดเป็นสัดส่วนสำหรับ $h_k(t)$ ที่ประมาณด้วยน้ำหนักการเซ็นเซอร์แบบในตัวอย่างคำนวณด้วยมือ เลขชี้กำลังของสัมประสิทธิ์กลุ่มคือ sHR เมื่อฮาซาร์ดของ subdistribution เป็นสัดส่วนกัน เส้นโค้งของทั้งสองกลุ่มเชื่อมโยงกันในทุกเวลา

สมการนี้แสดงว่า sHR ที่ต่ำกว่า 1 ทำให้อุบัติการณ์สะสมของกลุ่มรักษาต่ำลงในทุกเวลา ด้วยขนาดที่ขึ้นกับระดับของกลุ่มควบคุมและขึ้นกับเวลา นี่คือคำถามเชิงพยากรณ์ (prognostic question) คือผู้ป่วยในแต่ละกลุ่มมีโอกาสนอนโรงพยาบาลภายในเวลาที่กำหนดเท่าใด เมื่อมีผู้ป่วยบางส่วนเสียชีวิตไปก่อน การทบทวนงานวิเคราะห์ Fine-Gray ที่ตีพิมพ์แล้วพบว่ามีการอ่านค่า sHR ที่ไม่ชัดเจนหรือไม่ถูกต้องจำนวนมาก [3]

subdistribution hazard ratio เท่ากับ 0.70 หมายถึง subdistribution hazard ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาต่ำกว่า และเมื่อ subdistribution hazard เป็นสัดส่วนกัน แปลว่าอุบัติการณ์สะสมของเหตุการณ์นั้นต่ำกว่าในทุกช่วงเวลา แต่ไม่ได้หมายความว่าความเสี่ยงต่ำกว่า 30% ผลต่างความเสี่ยงสัมบูรณ์ ณ เวลาที่ระบุต้องอ่านจากกราฟอุบัติการณ์สะสม

sHR ยังไม่ใช่อัตราที่ผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่คนใดประสบจริง เพราะชุดเสี่ยงของมันมีผู้ที่เกิดเหตุการณ์นั้นไม่ได้อีกแล้วรวมอยู่ด้วย [1] sHR บอกว่าอุบัติการณ์สะสมไปทางไหน ไม่ได้บอกว่าทำไมจึงไปทางนั้น เมื่อฮาซาร์ดของ subdistribution ไม่เป็นสัดส่วนกัน ดังเช่นในการทดลองจำลองทั้งสองชุดด้านล่าง sHR ค่าเดียวเป็นเพียงการสรุปตลอดช่วงติดตาม ซึ่งขึ้นกับว่าผู้ป่วยถูกติดตามนานเพียงใดด้วย

แบบจำลอง Cox เฉพาะสาเหตุเทียบกับ Fine-Gray โดยสังเขป

การทดลองหัวใจล้มเหลวจำลองสองชุด

ตัวอย่างข้อมูลคือการทดลองแบบสุ่มจำลองในผู้ใหญ่ 1,500 คนที่เข้าร่วมหลังนอนโรงพยาบาลจากหัวใจล้มเหลว กลุ่มละ 750 คน การติดตามกินเวลา 24 ถึง 36 เดือนและสิ้นสุดที่วันปิดการทดลองร่วมกัน และผู้ป่วย 80 คน (5.3%) ขาดการติดตาม ตามการออกแบบ การเซ็นเซอร์ทั้งสองแบบไม่เกี่ยวข้องกับกลุ่มและไม่เกี่ยวกับเหตุการณ์ทั้งสองชนิด ผลลัพธ์คือเวลาจนถึงการนอนโรงพยาบาลจากหัวใจล้มเหลวครั้งแรก และการเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาลคือเหตุการณ์แข่งขัน

ในชุดหลัก ยาลดอัตราการนอนโรงพยาบาล (อัตราส่วนอัตรา 0.70) และลดฮาซาร์ดการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (อัตราส่วนฮาซาร์ด 0.70) และไม่เปลี่ยนการเสียชีวิตที่ไม่ได้เกิดจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (อัตราส่วนฮาซาร์ด 1.00) ผู้ป่วยยังต่างกันที่แนวโน้มพื้นฐานที่จะนอนโรงพยาบาล ซึ่งเป็นตัวคูณระดับผู้ป่วยของอัตราการนอนโรงพยาบาล เรียกว่าความเปราะบางแฝงรายบุคคล (frailty)

ในชุดก่อโทษผ่านการเสียชีวิต (harms-through-death) กลุ่มควบคุมเหมือนเดิม ส่วนกลุ่มที่ได้รับยามีอัตราส่วนอัตราการนอนโรงพยาบาล 1.00 และอัตราส่วนฮาซาร์ดการเสียชีวิตทั้งสองแบบ 1.80 ยานั้นไม่แตะต้องอัตราการนอนโรงพยาบาล แต่เพิ่มการเสียชีวิต

โค้ดการจำลองสร้างข้อมูลทั้งสองชุดจากการตั้งค่าข้างต้น แล้วประมาณแบบจำลอง Cox และ Fine-Gray ที่รายงานด้านล่าง ส่วนที่ตัดมาจากโค้ดนั้นพร้อมผลลัพธ์ปรากฏในช่วงหลังของบทความนี้ แต่โค้ดฉบับเต็มและไฟล์ข้อมูลการทดลองจำลองไม่ได้เผยแพร่ ตัวเลขใดที่มาจากแบบจำลองที่สร้างข้อมูล ไม่ได้มาจากตารางหรือผลลัพธ์ของโค้ด เนื้อหาจะระบุไว้

เหตุการณ์แรกแยกตามกลุ่ม ชุดหลัก

อัตราส่วนฮาซาร์ดของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก กลุ่มที่ได้รับยาเทียบกับกลุ่มควบคุม

อุบัติการณ์สะสมแยกตามกลุ่ม ที่ 12 และ 24 เดือน

ชุดหลัก: อัตราส่วนฮาซาร์ดสองแบบ เรื่องราวเดียวที่สอดคล้องกัน

ในชุดหลัก csHR ของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรกคือ 0.77 (ช่วงเชื่อมั่น 95% คือ 0.66 ถึง 0.89) ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เคยนอนโรงพยาบาล กลุ่มที่ได้รับยานอนโรงพยาบาลด้วยอัตรา 0.77 เท่าของกลุ่มควบคุม เมื่อสรุปตลอดช่วงติดตาม

ยาคูณอัตราการนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยทุกคนด้วย 0.70 ตลอดเวลา แต่ csHR ตัวอย่างขนาดใหญ่ ซึ่งเป็นค่าจากแบบจำลองในตารางด้านบน คือ 0.75 โดยความเปราะบางแฝง (frailty) อธิบายช่องว่างจาก 0.70 และส่วนที่เหลือของช่องว่างไปถึง 0.77 เป็นความบังเอิญ ผู้ป่วยที่มีแนวโน้มนอนโรงพยาบาลสูงออกจากชุดเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรกตั้งแต่เนิ่น ๆ และออกเร็วกว่าในกลุ่มควบคุม ในเดือนหลัง ๆ ผู้ป่วยกลุ่มควบคุมที่ยังเสี่ยงอยู่จึงมีแนวโน้มนอนโรงพยาบาลต่ำกว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาที่ยังเสี่ยงอยู่ และอัตราการนอนโรงพยาบาลของสองกลุ่มขยับเข้าใกล้กัน

ผลคือ ในแบบจำลองที่สร้างข้อมูล csHR จริงของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรกเลื่อนจาก 0.70 ตอนเริ่มติดตามเป็น 0.80 ที่ 24 เดือน ไม่ใช่เพราะยาออกฤทธิ์ต่างไป แต่เพราะผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่เปลี่ยนไป การสุ่มจึงไม่ทำให้ผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่สมดุลกันอีกต่อไป ดังนั้นควรอ่าน csHR เป็นการเปรียบเทียบอัตราการนอนโรงพยาบาลในผู้ป่วยเหล่านั้น ไม่ใช่ผลของยาต่ออัตราของผู้ป่วยคนใดคนหนึ่ง

sHR คือ 0.83 (0.71 ถึง 0.96) ใกล้ 1 มากกว่า csHR และเป็นการสรุปตลอดช่วงติดตามเช่นกัน ในแบบจำลองที่สร้างข้อมูล อัตราส่วนของฮาซาร์ดของ subdistribution สะสมของสองกลุ่มคือ 0.76 ภายในเดือนที่ 12 และ 0.82 ภายในเดือนที่ 24 ตัวเลขเหล่านี้ รวมทั้งการเลื่อนของ csHR จริงที่กล่าวไว้ข้างต้น คำนวณจากแบบจำลองที่สร้างข้อมูลจำลอง ไม่ได้อยู่ในตารางด้านบน และโค้ดฉบับเต็มไม่ได้เผยแพร่ จึงควรถือว่าเป็นค่าจากแบบจำลองที่ผู้เขียนระบุไว้

ช่องว่างระหว่างอัตราส่วนฮาซาร์ดทั้งสองส่วนหนึ่งมาจากการที่ยาลดการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดในการจำลองด้วย (อัตราส่วนฮาซาร์ด 0.70) ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาจึงมีชีวิตอยู่และยังนอนโรงพยาบาลได้มากขึ้น การทดลองแสดงเรื่องนี้เป็นอุบัติการณ์สะสมของการเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาลที่ต่ำกว่าในกลุ่มที่ได้รับยา คือ 0.310 เทียบกับ 0.333 ที่ 24 เดือน

อีกส่วนหนึ่งฝังอยู่ในฮาซาร์ดของ subdistribution เอง แม้ยาไม่มีผลต่อการเสียชีวิต กลุ่มควบคุมสูญเสียผู้ป่วยไปกับการนอนโรงพยาบาลมากกว่า ผู้ป่วยที่เสียชีวิตไปแล้วจึงเป็นสัดส่วนที่ใหญ่กว่าของชุดเสี่ยงของ subdistribution ของกลุ่มนี้ ซึ่งดึงฮาซาร์ดของ subdistribution ของกลุ่มควบคุมให้ต่ำลงมากกว่า

ที่ 24 เดือน อุบัติการณ์สะสมของการนอนโรงพยาบาลคือ 0.461 ในกลุ่มควบคุม และ 0.412 ในกลุ่มที่ได้รับยา ผลต่างสัมบูรณ์ 0.049 (เป็นค่าประมาณจุด ช่วงเชื่อมั่นของผลต่างในบทความนี้ไม่ได้แสดง)

ยาที่ลดการนอนโรงพยาบาลด้วยการปล่อยให้ผู้ป่วยเสียชีวิตไปก่อน

ในชุดก่อโทษผ่านการเสียชีวิต ข้อมูลถูกจำลองโดยไม่มีผลต่ออัตราการนอนโรงพยาบาล และ csHR ก็สอดคล้อง คือ 1.03 (0.88 ถึง 1.20) เทียบกับค่าจริง 1.00 ในทุกเวลา ช่วงนี้สอดคล้องกับการไม่มีผลต่ออัตราการนอนโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่ แม้จะไม่ตัดผลเล็กน้อยออกไป

แบบจำลอง Cox สำหรับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ รวมการเสียชีวิตหลังนอนโรงพยาบาลแล้ว ให้อัตราส่วนฮาซาร์ด 1.89 ใกล้กับ 1.80 ที่ใช้จำลองข้อมูล ส่วนที่ตัดมาจากโค้ด Stata ท้ายหัวข้อนี้แสดงการประมาณนี้พร้อมผลลัพธ์ ค่า 1.89 ไม่ใช่อัตราส่วนฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุของการเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาล ซึ่งบทความนี้ไม่ได้แสดง อุบัติการณ์สะสมของการเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาลในตารางด้านบนใช้แทนค่านั้น

ถึงอย่างนั้น sHR ของการนอนโรงพยาบาลคือ 0.78 (0.67 ถึง 0.91) ต่ำกว่า 1 และช่วงไม่ครอบคลุม 1 ตอนเริ่มติดตามยังไม่มีใครเสียชีวิต สองกลุ่มจึงเริ่มด้วยฮาซาร์ดของ subdistribution เท่ากัน และช่องว่างเปิดออกเมื่อการเสียชีวิตสะสมเร็วขึ้นในกลุ่มที่ได้รับยาเท่านั้น

ฮาซาร์ดของ subdistribution จึงไม่เป็นสัดส่วนกัน ในแบบจำลองที่สร้างข้อมูล อัตราส่วนของฮาซาร์ดของ subdistribution สะสมคือ 0.86 ภายในเดือนที่ 12 และ 0.78 ภายในเดือนที่ 24 ค่าเหล่านี้ก็คำนวณจากแบบจำลองที่สร้างข้อมูลจำลองเช่นกัน ไม่ได้อยู่ในตารางด้านบน และโค้ดฉบับเต็มไม่ได้เผยแพร่ จึงควรถือว่าเป็นค่าจากแบบจำลองที่ผู้เขียนระบุไว้ ค่า sHR 0.78 สรุปตลอดช่วงติดตาม จึงเป็นเหตุผลที่ต้องให้ผลต่างสัมบูรณ์ ณ เวลาที่ระบุเป็นตัวสื่อสารผลหลัก

ที่ 24 เดือน อุบัติการณ์สะสมของการนอนโรงพยาบาลคือ 0.388 ในกลุ่มที่ได้รับยา เทียบกับ 0.461 ในกลุ่มควบคุม ต่ำกว่า 0.073 อุบัติการณ์สะสมของการเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาล ซึ่งเป็นเหตุการณ์แข่งขันเอง คือ 0.524 เทียบกับ 0.333 สูงกว่า 0.191

อัตราส่วนฮาซาร์ดแต่ละแบบถูกต้องสำหรับคำถามของตัวเอง คือผู้ป่วยที่ได้รับยานอนโรงพยาบาลน้อยลงจริงภายใน 24 เดือน เพราะมีผู้เสียชีวิตมากขึ้น รายงานที่มีเพียง sHR หรือเพียงกราฟการนอนโรงพยาบาลจะอ่านออกมาเป็นประโยชน์ ขณะที่ csHR ใกล้ 1 และกราฟการเสียชีวิตชี้ไปที่ยาซึ่งมีผลเฉพาะต่อการเสียชีวิตในชุดจำลองนี้

Stata: แบบจำลอง Cox สำหรับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ (ชุดก่อโทษผ่านการเสียชีวิต)

stset fu_months, failure(death == 1)
stcox arm

. stset fu_months, failure(death == 1)

Survival-time data settings

         Failure event: death==1
Observed time interval: (0, fu_months]
     Exit on or before: failure

--------------------------------------------------------------------------
      1,500  total observations
          0  exclusions
--------------------------------------------------------------------------
      1,500  observations remaining, representing
      1,056  failures in single-record/single-failure data
 24,475.123  total analysis time at risk and under observation
                                                At risk from t =         0
                                     Earliest observed entry t =         0
                                          Last observed exit t =   35.9327

. stcox arm

        Failure _d: death==1
  Analysis time _t: fu_months

Iteration 0:  Log likelihood =  -7101.905
Iteration 1:  Log likelihood = -7050.0919
Iteration 2:  Log likelihood = -7050.0815
Refining estimates:
Iteration 0:  Log likelihood = -7050.0815

Cox regression with no ties

No. of subjects =       1,500                           Number of obs =  1,500
No. of failures =       1,056
Time at risk    = 24,475.1228
                                                        LR chi2(1)    = 103.65
Log likelihood = -7050.0815                             Prob > chi2   = 0.0000

------------------------------------------------------------------------------
          _t | Haz. ratio   Std. err.      z    P>|z|     [95% conf. interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
         arm |   1.885638   .1184866    10.09   0.000     1.667139    2.132773
------------------------------------------------------------------------------

ประมาณทั้งสองแบบจำลองใน Stata และ R

ทั้งสองแบบจำลองต้องการเพียงเวลาจนถึงเหตุการณ์แรก t_rec และสาเหตุของมัน rec_status คือ 0 ถูกเซ็นเซอร์ 1 นอนโรงพยาบาล 2 เสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาล แต่ละสคริปต์ประมาณทั้งสองแบบจำลองในทั้งสองชุดจำลอง ส่วนที่ตัดมาแสดงด้านล่างเป็นชุดหลัก โดยแสดงการประมาณ Fine-Gray ใน Stata และการประมาณเฉพาะสาเหตุใน R

Stata: แบบจำลอง Fine-Gray สำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก (ชุดหลัก)

* Fine-Gray: subdistribution hazard, people who died stay in the risk set (weighted)
stcrreg arm, compete(rec_status == 2)

. * Fine-Gray: subdistribution hazard, people who died stay in the risk set (weighted)
. stcrreg arm, compete(rec_status == 2)

        Failure _d: rec_status==1
  Analysis time _t: t_rec

Iteration 0:  Log pseudolikelihood = -4769.8195
Iteration 1:  Log pseudolikelihood = -4769.3374
Iteration 2:  Log pseudolikelihood = -4769.3374

Competing-risks regression                        No. of obs      =      1,500
                                                  No. of subjects =      1,500
Failure event:   rec_status == 1                  No. failed      =        683
Competing event: rec_status == 2                  No. competing   =        514
                                                  No. censored    =        303

                                                  Wald chi2(1)    =       6.27
Log pseudolikelihood = -4769.3374                 Prob > chi2     =     0.0123

------------------------------------------------------------------------------
             |               Robust
          _t |        SHR   std. err.      z    P>|z|     [95% conf. interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
         arm |   .8254225   .0632281    -2.50   0.012     .7103519    .9591336
------------------------------------------------------------------------------

R: แบบจำลอง Cox เฉพาะสาเหตุสำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก (ชุดหลัก)

  # cause-specific Cox: hazard of admission among patients still alive and admission-free
  cs <- coxph(Surv(t_rec, rec_status == 1) ~ arm, data = d, ties = "breslow")
  print(summary(cs))

Call:
coxph(formula = Surv(t_rec, rec_status == 1) ~ arm, data = d,
    ties = "breslow")

  n= 1500, number of events= 683

       coef exp(coef) se(coef)     z Pr(>|z|)
arm -0.2673    0.7655   0.0768 -3.48 0.000502 ***
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

    exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
arm    0.7655      1.306    0.6585    0.8898

Concordance= 0.533  (se = 0.01 )
Likelihood ratio test= 12.14  on 1 df,   p=5e-04
Wald test            = 12.11  on 1 df,   p=5e-04
Score (logrank) test = 12.18  on 1 df,   p=5e-04

สิ่งที่ควรทำในการวิเคราะห์ของคุณเอง

รายงานที่ตอบคำถามทั้งสองข้อของผู้ประเมินบทความ มักต้องมีสิ่งต่อไปนี้ [6]

• ระบุคำถามก่อนเลือกแบบจำลอง ถ้าถามว่ายาเปลี่ยนอัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่หรือไม่ ให้ใช้ csHR ถ้าถามว่ามีผู้ป่วยเกิดเหตุการณ์กี่คนภายในเวลาที่กำหนด ให้ใช้อุบัติการณ์สะสม และหากต้องใช้การถดถอยก็ใช้ sHR [1]
• ประมาณแบบจำลอง Cox เฉพาะสาเหตุสำหรับเหตุการณ์และสำหรับเหตุการณ์แข่งขันแต่ละชนิด เพื่อให้ผู้อ่านเห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของอุบัติการณ์สะสมมาจากไหน
• แสดงเส้นโค้งอุบัติการณ์สะสมแบบ Aalen-Johansen แยกตามกลุ่มสำหรับทุกสาเหตุ ไม่ใช่ 1 ลบ Kaplan-Meier
• รายงานผลต่างสัมบูรณ์ของอุบัติการณ์สะสม ณ เวลาที่ระบุ เช่นที่ 12 และ 24 เดือน พร้อมช่วงเชื่อมั่น
• เปรียบเทียบการเซ็นเซอร์ระหว่างกลุ่ม เช่นสัดส่วนที่ขาดการติดตาม ก่อนเชื่อถือน้ำหนักการเซ็นเซอร์ ถ้าต่างกัน น้ำหนักจากเส้นโค้งการเซ็นเซอร์รวมเส้นเดียวอาจชักนำให้เข้าใจผิด
• ตรวจข้อสมมติฮาซาร์ดเป็นสัดส่วนของแต่ละแบบจำลอง เมื่อไม่เป็นจริง csHR หรือ sHR ค่าเดียวเป็นเพียงการสรุปตลอดช่วงติดตาม จึงควรให้น้ำหนักกับเส้นโค้งมากขึ้น

อ่านต่อในวิกิ: [[cumulative-incidence-competing-risks-kaplan-meier-th]] [[time-to-event-survival-analysis-th]]