เหตุการณ์ซ้ำ: นับการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งโดยไม่แสร้งว่าแต่ละครั้งเป็นอิสระต่อกัน

Read the English version

บทคัดย่อ

ผู้ป่วยหัวใจล้มเหลวกลับมานอนโรงพยาบาลซ้ำแล้วซ้ำอีก แต่การทดลองจำนวนมากวิเคราะห์เฉพาะเวลาจนถึงการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก แบบจำลองเหตุการณ์ซ้ำ (recurrent-event model) เก็บการนอนโรงพยาบาลไว้ทุกครั้ง โดยใช้ข้อมูลรูปแบบ start-stop ที่มีหนึ่งแถวต่อหนึ่งช่วงที่ยังเสี่ยงอยู่ แบบจำลอง Andersen-Gill ประมาณแบบจำลอง Cox หนึ่งแบบกับการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งบนนาฬิกาเดียวที่นับจากการสุ่ม พร้อมค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐาน (standard error) แบบคลัสเตอร์ตามผู้ป่วย เพราะการนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยคนเดียวกันสัมพันธ์กัน แบบจำลอง Prentice-Williams-Peterson แบ่งชั้นตามลำดับครั้งที่นอนโรงพยาบาล โดยวัดเวลาจากการสุ่ม (เวลารวม, total time) หรือจากการนอนโรงพยาบาลครั้งก่อน (เวลาระหว่างครั้ง, gap time) ในการทดลองจำลองที่มีผู้ป่วย 1,500 คนและการนอนโรงพยาบาล 1,313 ครั้ง อัตราส่วนฮาซาร์ด (hazard ratio) ของ Andersen-Gill ซึ่งเปรียบเทียบอัตราการนอนโรงพยาบาลระหว่างสองกลุ่ม เท่ากับ 0.73 (ช่วงเชื่อมั่น 95% คือ 0.63 ถึง 0.85) การจัดคลัสเตอร์เพิ่มค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานของลอการิทึมของมันจาก 0.0555 เป็น 0.0738 โดยค่าประมาณไม่เปลี่ยน การเสียชีวิตยุติการนับ การถือว่าเป็นการเซ็นเซอร์ธรรมดา (การติดตามที่สิ้นสุดโดยไม่เกิดเหตุการณ์) จึงเปลี่ยนคำถาม บทความนี้แสดงวิธีสร้างแถว เลือกนาฬิกา และรายงานการเสียชีวิตควบคู่กับการนอนโรงพยาบาล

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

การทดลองที่นับเฉพาะการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก

คณะกรรมการอำนวยการ (steering committee) กำลังทบทวนแผนการวิเคราะห์ของการทดลองแบบสุ่มในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว การทดลองนี้รับผู้ใหญ่ 1,500 คนหลังการนอนโรงพยาบาลด้วยหัวใจล้มเหลว และติดตามผล 24 ถึง 36 เดือน ยานี้เป็นของสมมติและข้อมูลเป็นข้อมูลจำลอง

ผลลัพธ์หลักคือเวลาจนถึงการนอนโรงพยาบาลด้วยหัวใจล้มเหลวครั้งแรก ตลอดการติดตาม ผู้ป่วยบางคนกลับมานอนโรงพยาบาลซ้ำแล้วซ้ำอีก บางคนในกลุ่มนี้ถึงสี่ครั้งขึ้นไป และส่วนใหญ่ไม่เคยนอนโรงพยาบาลเลย แพทย์โรคหัวใจในคณะกรรมการถามว่า จะใช้การนอนโรงพยาบาลทุกครั้งอย่างไร โดยไม่ปฏิบัติต่อการนอนโรงพยาบาลซ้ำของผู้ป่วยคนเดียวกันเสมือนมาจากคนละคน

การนอนโรงพยาบาลเป็นเหตุการณ์ซ้ำ (recurrent events) คือเหตุการณ์ที่เกิดได้มากกว่าหนึ่งครั้งในผู้ป่วยคนเดียวกัน คำตอบมีสามส่วน จัดข้อมูลให้มีหนึ่งแถวต่อหนึ่งช่วงที่ผู้ป่วยยังเสี่ยงอยู่ และนับการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งด้วยค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานที่คำนึงถึงตัวผู้ป่วย จากนั้นรายงานการเสียชีวิตควบคู่กัน เพราะผู้ป่วยที่เสียชีวิตแล้วไม่สามารถนอนโรงพยาบาลได้อีก

สิ่งที่การวิเคราะห์เหตุการณ์แรกทิ้งไป

ลองดูผู้ป่วยสี่คนที่ติดตามนานสูงสุด 24 เดือน ซึ่งเป็นตัวอย่างคำนวณด้วยมือ ไม่ใช่ข้อมูลของการทดลอง R1 นอนโรงพยาบาลที่เดือนที่ 3 และ 8 และยังมีชีวิตอยู่และอยู่ในการติดตามที่เดือนที่ 24 R2 นอนโรงพยาบาลที่เดือนที่ 5 และเสียชีวิตที่เดือนที่ 12 R3 ไม่เคยนอนโรงพยาบาลและถูกติดตามถึงเดือนที่ 24

R4 นอนโรงพยาบาลที่เดือนที่ 2, 4 และ 10 และขาดการติดตามที่เดือนที่ 18 ผู้ป่วยทั้งสี่คนมีการนอนโรงพยาบาลรวม 6 ครั้ง การวิเคราะห์เวลาจนถึงเหตุการณ์แรกเก็บการนอนโรงพยาบาลไว้เพียงหนึ่งครั้งต่อผู้ป่วยหนึ่งคน คือ 3 จาก 6 ครั้ง

การเซ็นเซอร์ (censoring) หมายถึงการติดตามสิ้นสุดโดยไม่เกิดเหตุการณ์ จึงรู้เพียงว่าผู้ป่วยปลอดเหตุการณ์ถึงเวลานั้น ในการวิเคราะห์เหตุการณ์แรก R1, R2 และ R4 ออกจากการวิเคราะห์ ณ การนอนโรงพยาบาลครั้งแรก และ R3 ถูกเซ็นเซอร์ที่เดือนที่ 24 การนอนโรงพยาบาลครั้งที่สองของ R1 และครั้งที่สองและสามของ R4 ไม่เคยเข้าสู่การวิเคราะห์ ผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาลสามครั้งจึงดูเหมือนผู้ป่วยที่นอนครั้งเดียว

หนึ่งแถวต่อหนึ่งช่วงที่ยังเสี่ยงอยู่

แบบจำลองเหตุการณ์ซ้ำมองข้อมูลแบบกระบวนการนับ (counting process) คือผู้ป่วยแต่ละคนมีจำนวนการนอนโรงพยาบาลสะสมที่เพิ่มขึ้นหนึ่งทุกครั้งที่นอนโรงพยาบาล ข้อมูลถูกจัดในรูปแบบ start-stop (start-stop layout) ซึ่งมีหนึ่งแถวต่อหนึ่งช่วงที่ผู้ป่วยเสี่ยงต่อการนอนโรงพยาบาลครั้งถัดไป

แต่ละแถวมีห้าค่า start และ stop คือเดือนนับจากการสุ่มที่ช่วงเริ่มและสิ้นสุด event เป็น 1 ถ้าช่วงนั้นจบด้วยการนอนโรงพยาบาล และเป็น 0 ถ้าจบด้วยการเซ็นเซอร์หรือการเสียชีวิต enum คือลำดับครั้งของการนอนโรงพยาบาลที่ผู้ป่วยกำลังเสี่ยง และ gap คือ stop ลบ start

ผู้ป่วยที่มีการนอนโรงพยาบาล $k$ ครั้งจึงมี $k + 1$ แถว โดยแถวสุดท้ายจบที่การเสียชีวิตหรือการเซ็นเซอร์ ในการทดลองจำลองที่วิเคราะห์ด้านล่าง ผู้ป่วย 1,500 คนที่มีการนอนโรงพยาบาล 1,313 ครั้งให้ข้อมูล 2,813 แถว

สิบแถว start-stop ของตัวอย่างคำนวณด้วยมือ

Andersen-Gill: การนอนโรงพยาบาลทุกครั้งบนนาฬิกาเดียว

แบบจำลอง Andersen-Gill (Andersen-Gill model) ประมาณแบบจำลอง Cox กับแถว start-stop ทำให้การนอนโรงพยาบาลทุกครั้งนับรวมในอัตราส่วนฮาซาร์ด (hazard ratio, HR) หนึ่งค่า [1]

ในสมการนี้ $h_i(t)$ คืออัตราการนอนโรงพยาบาล ณ เดือนที่ $t$ นับจากการสุ่ม ของผู้ป่วย $i$ ที่ยังเสี่ยงอยู่ และ $A_i$ เป็น 1 สำหรับกลุ่มรักษาและ 0 สำหรับกลุ่มควบคุม $h_0(t)$ คืออัตราของกลุ่มควบคุม ซึ่งไม่กำหนดรูปแบบไว้เช่นเดียวกับแบบจำลอง Cox ทั่วไป $\beta$ คือลอการิทึมของอัตราส่วนฮาซาร์ด และ $\exp(\beta)$ คืออัตราส่วนฮาซาร์ด $h_0(t)$ ค่าเดียวใช้กับการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก ครั้งที่สอง และครั้งต่อ ๆ ไปเหมือนกัน จึงถือว่าการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งใช้แทนกันได้

เวลาเดินบนนาฬิกาเดียวนับจากการสุ่ม เรียกว่าเวลารวม (total time) ในแต่ละขณะชุดเสี่ยง (risk set) คือผู้ป่วยที่อาจเกิดเหตุการณ์ ณ ตอนนั้น ประกอบด้วยผู้ป่วยทุกคนที่ยังมีชีวิตและอยู่ในการติดตาม เมื่อ R4 นอนโรงพยาบาลครั้งที่สองที่เดือนที่ 4 ผู้ป่วยในตัวอย่างคำนวณด้วยมือทั้งสี่คนอยู่ในชุดเสี่ยงนั้น

ทำไมค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานจึงต้องคลัสเตอร์ตามผู้ป่วย

การนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยคนเดียวกันไม่เป็นอิสระต่อกัน ผู้ป่วยบางคนมีแนวโน้มนอนโรงพยาบาลมากกว่าคนอื่นและนอนบ่อยกว่าตลอดการติดตาม การนอนครั้งหนึ่งจึงทำนายครั้งต่อไปได้มากขึ้น ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบอิงแบบจำลอง (model-based) หรือแบบไร้เดียงสา (naive) ปฏิบัติต่อการนอนโรงพยาบาล 1,313 ครั้งเสมือนมาจากคน 1,313 คนที่ไม่เกี่ยวข้องกัน เมื่อมีการพึ่งพากันในทางบวกเช่นนี้ ค่านั้นจะออกมาน้อยเกินไป

ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบแซนด์วิช (sandwich standard error หรือ robust standard error) เริ่มจากรวมทุกอย่างที่ผู้ป่วยแต่ละคนมีส่วนต่อค่าประมาณ แล้ววัดว่าผลรวมรายผู้ป่วยเหล่านี้แปรผันเท่าไร จึงยังใช้ได้เมื่อการนอนโรงพยาบาลรวมกลุ่มอยู่ในผู้ป่วยแต่ละคน การจัดคลัสเตอร์ตามผู้ป่วยไม่เปลี่ยนอัตราส่วนฮาซาร์ดเอง และค่าประมาณนั้นอ่านได้เป็นอัตราส่วนของอัตราการนอนโรงพยาบาลโดยเฉลี่ยระหว่างสองกลุ่มในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและอยู่ในการติดตาม robust standard error ทำให้ช่วงเชื่อมั่นยังใช้ได้ภายใต้การอ่านแบบนั้น โดยไม่ต้องสมมติว่าการนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยคนเดียวกันเป็นอิสระต่อกัน [2]

robust standard error ช่วยแก้ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานเมื่อข้อสมมติเรื่องความแปรปรวนผิด แต่ไม่ได้แก้แบบจำลองค่าเฉลี่ยที่ผิด และสัมประสิทธิ์ที่ลำเอียงก็ยังคงลำเอียงอยู่

ในการทดลองจำลอง อัตราส่วนฮาซาร์ด Andersen-Gill เท่ากับ 0.73 ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบไร้เดียงสาของลอการิทึมของมันคือ 0.0555 ซึ่งจะให้ช่วงเชื่อมั่น 95% ที่ 0.66 ถึง 0.82 การจัดคลัสเตอร์ตามผู้ป่วยเพิ่มค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานเป็น 0.0738 และขยายช่วงเป็น 0.63 ถึง 0.85 ค่าประมาณไม่เปลี่ยน มีเพียงความไม่แน่นอนที่เปลี่ยน

• Stata: stset stop, id(id) failure(event == 1) time0(start) exit(time .) แล้วตามด้วย stcox arm, vce(cluster id)
• R: coxph(Surv(start, stop, event) ~ arm + cluster(id), data = rl, ties = "breslow") โดย rl คือแถว start-stop

Prentice-Williams-Peterson: การนอนโรงพยาบาลตามลำดับ

แบบจำลอง Prentice-Williams-Peterson (PWP) คำนึงถึงลำดับของการนอนโรงพยาบาล [3] โดยแบ่งชั้น (stratify) แบบจำลอง Cox ตามลำดับครั้งที่นอนโรงพยาบาล ทำให้การนอนโรงพยาบาลแต่ละลำดับมีอัตราพื้นฐานของตัวเอง ผู้ป่วยเข้าสู่ชุดเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลครั้งที่ $k$ ได้ก็ต่อเมื่อผ่านครั้งที่ $k - 1$ แล้ว

ในสมการนี้ $k$ คือลำดับครั้งที่นอนโรงพยาบาลซึ่งกำหนดชั้น และ $h_{0k}(t)$ คืออัตราของกลุ่มควบคุมสำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งที่ $k$ ณ เวลา $t$ บนนาฬิกาที่เลือก อัตราส่วนฮาซาร์ด $\exp(\beta)$ ใช้ร่วมกันทุกชั้น เว้นแต่จะประมาณแยกทีละชั้น มันเปรียบเทียบสองกลุ่มในผู้ป่วยที่มีจำนวนครั้งที่นอนโรงพยาบาลก่อนหน้าเท่ากัน

PWP ใช้นาฬิกาได้สองแบบ ในเวลารวม (PWP-TT) $t$ นับเดือนนับจากการสุ่ม และแต่ละแถวคงค่า start และ stop ไว้ ในเวลาระหว่างครั้ง (gap time) (PWP-GT) $t$ นับเดือนนับจากการนอนโรงพยาบาลครั้งก่อน นาฬิกาเริ่มที่ 0 ใหม่หลังการนอนโรงพยาบาลแต่ละครั้ง ดังนั้นแต่ละแถวจึงวิ่งจาก 0 ถึงค่า gap ของมัน

ในตัวอย่างคำนวณด้วยมือ ทั้งสี่ชั้นมี 4, 3, 2 และ 1 แถว ที่เดือนที่ 4 ในเวลารวม มีเพียง R1 และ R4 ที่เสี่ยงต่อการนอนโรงพยาบาลครั้งที่สอง เพราะ R2 ยังไม่เคยนอนครั้งแรก และ R3 ไม่เคยนอนเลย ในเวลาระหว่างครั้ง การนอนโรงพยาบาลครั้งที่สองของ R4 มาหลังครั้งแรก 2 เดือน ชุดเสี่ยงจึงคือช่วงที่ผู้ป่วยทุกคนเสี่ยงต่อการนอนโรงพยาบาลครั้งที่สองซึ่งยาวอย่างน้อย 2 เดือน ได้แก่ R1 (5 เดือน) R2 (7) และ R4 (2)

เวลารวมเหมาะกับคำถามเกี่ยวกับเวลานับจากการสุ่ม เช่นเมื่อผลของการรักษาอาจสะสมขึ้นหรือจางลงระหว่างการทดลอง เวลาระหว่างครั้งเหมาะกับกระบวนการที่เริ่มใหม่หลังการนอนโรงพยาบาลแต่ละครั้ง ซึ่งคำถามคือจะนานเท่าไรกว่าจะถึงครั้งถัดไป ควรเลือกนาฬิกาไว้ในแผนการวิเคราะห์ก่อนเห็นข้อมูล

การนอนโรงพยาบาลครั้งหลัง ๆ ผู้ป่วยที่ถูกคัดเลือกมา

ชั้นหลัง ๆ มีขนาดเล็กและเป็นผู้ป่วยที่ถูกคัดเลือกมา มีผู้ป่วยไม่มากที่ไปถึงชั้นเหล่านั้น การวิเคราะห์จำลองจึงรวมการนอนโรงพยาบาลครั้งที่สี่และครั้งหลังจากนั้นไว้ในชั้นเดียว ผู้ป่วยที่ไปถึงการนอนโรงพยาบาลครั้งหลังยังมักมีแนวโน้มนอนโรงพยาบาลมากกว่าด้วย และภายในชั้นนั้นสองกลุ่มไม่ใช่กลุ่มที่ถูกสุ่มอีกต่อไป

PWP-TT ให้ HR 0.78 (ช่วงเชื่อมั่น 95% คือ 0.69 ถึง 0.87) และ PWP-GT ให้ 0.77 (0.69 ถึง 0.87) ทั้งสองใช้ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบคลัสเตอร์ ในการทดลองจำลองที่มีผู้ป่วย 100,000 คน ทั้งสองค่าลงตัวใกล้ 0.76 ไม่ใช่ 0.70 ผู้ป่วยกลุ่มรักษาที่ไปถึงการนอนโรงพยาบาลครั้งที่สองมีแนวโน้มนอนโรงพยาบาลมากกว่าผู้ป่วยกลุ่มควบคุมที่ไปถึงครั้งนั้นโดยเฉลี่ย และสิ่งนี้ดึงการเปรียบเทียบเข้าหา 1 การจัดคลัสเตอร์เปลี่ยนค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานของ PWP น้อยกว่าของ Andersen-Gill มาก น่าจะเพราะการกำหนดเงื่อนไขด้วยจำนวนครั้งที่นอนโรงพยาบาลก่อนหน้าดูดซับความเกี่ยวพันกันไปได้มากแล้ว

• Stata: stcox arm, strata(enum_c) vce(cluster id) หลัง stset แบบ start-stop สำหรับเวลารวม และหลัง stset gap, failure(event == 1) สำหรับเวลาระหว่างครั้ง
• R: coxph(Surv(start, stop, event) ~ arm + strata(enum_c) + cluster(id), data = rl, ties = "breslow") โดยใช้ Surv(gap, event) สำหรับเวลาระหว่างครั้ง enum_c คือลำดับครั้งที่นอนโรงพยาบาลที่รวมครั้งที่สี่ขึ้นไปไว้ด้วยกัน

อีกสองแบบจำลอง: Wei-Lin-Weissfeld และ shared frailty

แบบจำลอง Wei-Lin-Weissfeld (WLW) ปฏิบัติต่อการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก ครั้งที่สอง และครั้งที่สามเป็นผลลัพธ์แยกกัน โดยแต่ละครั้งจับเวลานับจากการสุ่ม [4] ผู้ป่วยทุกคนถือว่าเสี่ยงต่อการนอนโรงพยาบาลทุกลำดับตั้งแต่เริ่ม แม้แต่ครั้งที่สามก่อนครั้งที่สอง เนื่องจากชุดเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลครั้งหลังไม่รอให้ครั้งก่อน ๆ เกิดขึ้นก่อน อัตราส่วนฮาซาร์ดของครั้งหลังจึงสะท้อนผลต่อการนอนโรงพยาบาลครั้งก่อนเหล่านั้นด้วย WLW จึงเหมาะกับเหตุการณ์หลายชนิดที่ต่างกันมากกว่าการนอนโรงพยาบาลชนิดเดียวที่เรียงลำดับกัน

แบบจำลอง shared frailty ให้ผู้ป่วยแต่ละคนมีตัวคูณสุ่ม เรียกว่าfrailty ที่ปรับขนาดอัตราการนอนโรงพยาบาลทุกอัตราของผู้ป่วยคนนั้น อัตราส่วนฮาซาร์ดของแบบจำลองนี้เปรียบเทียบผู้ป่วยที่ได้รับการรักษากับผู้ป่วยที่ไม่ได้รับซึ่งมี frailty เท่ากัน การทดลองจำลองสร้างด้วยวิธีนี้ โดยให้ frailty มีค่าเฉลี่ยหนึ่งและความแปรปรวน 0.6 จากการแจกแจงแกมมา (gamma distribution) ซึ่งเป็นการแจกแจงของค่าบวก และอัตราส่วนของอัตรา (rate ratio) 0.70

เนื่องจาก frailty เป็นอิสระจากกลุ่ม การเสียชีวิต และการเซ็นเซอร์ ผู้ป่วยที่ยังอยู่ในการติดตามจึงมี frailty เฉลี่ยเท่ากันในสองกลุ่มทุกเดือน อัตราส่วนของอัตราระดับผู้ป่วยและระดับประชากรจึงเป็น 0.70 ทั้งคู่ในที่นี้ สองค่านี้ต่างกันได้เมื่อการเสียชีวิตขึ้นกับ frailty หรือเมื่อชุดเสี่ยงถูกจำกัดไว้เฉพาะผู้ป่วยที่มีประวัติแบบหนึ่ง เช่นในการวิเคราะห์เหตุการณ์แรกหรือ PWP

การเสียชีวิตยุติการนับ

การเสียชีวิตเป็นเหตุการณ์ปลายทาง (terminal event) คือเมื่อผู้ป่วยเสียชีวิตแล้วจะไม่มีการนอนโรงพยาบาลเกิดขึ้นอีก Andersen-Gill และ PWP ลงรหัสแถวสุดท้ายของผู้ป่วยที่เสียชีวิตเป็น event = 0 เหมือนการเซ็นเซอร์ และแบบจำลองการนับด้านล่างก็ยุติการติดตามผู้ป่วยคนนั้น ณ การเสียชีวิตเช่นกัน การอ่านว่าเป็นการเซ็นเซอร์สมมติว่าผู้ป่วยที่เสียชีวิตจะนอนโรงพยาบาลในอัตราเดียวกับผู้ป่วยที่คล้ายกันซึ่งยังมีชีวิตอยู่ ในหัวใจล้มเหลวเรื่องนี้ไม่ค่อยน่าเชื่อ เพราะผู้ป่วยที่เสียชีวิตมักป่วยหนักที่สุด และผู้ป่วยที่ป่วยหนักที่สุดนอนโรงพยาบาลบ่อยที่สุด

จึงปฏิบัติต่อการเสียชีวิตเสมือนการเซ็นเซอร์แบบอิสระไม่ได้ การลงรหัสเป็น event = 0 เป็นข้อกำหนดของรูปแบบข้อมูลที่ตรึงคำถามไว้ คืออัตราส่วนฮาซาร์ดอธิบายอัตราการนอนโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิต ยาที่ไม่เปลี่ยนอัตรานั้นแต่ทำให้อายุสั้นลงก็ยังลดจำนวนการนอนโรงพยาบาลต่อผู้ป่วยที่ถูกสุ่มได้ เพราะผู้ป่วยของยานั้นมีเวลาที่ยังมีชีวิตอยู่น้อยลง

ในการทดลองจำลอง ยาลดฮาซาร์ดของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (อัตราส่วนฮาซาร์ด 0.70) ผู้ป่วยกลุ่มรักษาจึงมีชีวิตยาวขึ้นและมีเวลานอนโรงพยาบาลมากขึ้น เมื่อมีผู้ป่วยจำลอง 100,000 คน จำนวนการนอนโรงพยาบาลเฉลี่ยต่อผู้ป่วยคือ 0.93 ในกลุ่มควบคุมและ 0.71 ในกลุ่มรักษา ซึ่งเป็นความต่างสัมพัทธ์ที่น้อยกว่าอัตราส่วนของอัตรา 0.70 การเสียชีวิตถูกสร้างให้เป็นอิสระจาก frailty จึงทำให้ค่า Andersen-Gill เมื่อมีผู้ป่วยจำลอง 100,000 คนเป็น 0.70 ข้อมูลจริงไม่มีหลักประกันเช่นนั้น

มีสามแนวทางที่ทำให้การเสียชีวิตยังอยู่ในสายตา ผลลัพธ์รวม (composite outcome) นับการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นเหตุการณ์ควบคู่กับการนอนโรงพยาบาล การเสียชีวิตแต่ละครั้งจึงนับเป็นผลเสียของยา แม้การเสียชีวิตหนึ่งครั้งยังตัดการนอนโรงพยาบาลครั้งหลังได้หลายครั้ง ฟังก์ชันความถี่เฉลี่ย (mean frequency function) ประมาณจำนวนการนอนโรงพยาบาลที่คาดไว้ต่อผู้ป่วยภายในแต่ละเดือน โดยผู้ป่วยที่เสียชีวิตไม่เพิ่มการนอนโรงพยาบาลอีก จึงต้องอ่านควบคู่กับเส้นโค้งการรอดชีพของการเสียชีวิต [5] แบบจำลองร่วม (joint models) ซึ่งเชื่อมการนอนโรงพยาบาลกับการเสียชีวิตผ่าน frailty ร่วมกัน ไปไกลกว่านั้น และอยู่นอกขอบเขตของบทความนี้

สำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก การเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาลเป็นเหตุการณ์แข่งขัน (competing event) คือเหตุการณ์ที่ทำให้เหตุการณ์ที่สนใจไม่มีวันเกิดขึ้นได้ 1 ลบเส้นโค้ง Kaplan-Meier จึงประมาณสัดส่วนของผู้ที่จะนอนโรงพยาบาลถ้าไม่มีใครเสียชีวิตก่อน โดยสมมติว่าการกำจัดการเสียชีวิตจะไม่เปลี่ยนอัตราการนอนโรงพยาบาล ซึ่งเป็นปริมาณเชิงสมมติ (hypothetical) อุบัติการณ์สะสม (cumulative incidence function) ให้สัดส่วนของผู้ที่นอนโรงพยาบาลจริงภายในเดือนที่กำหนดเมื่อการเสียชีวิตอาจเกิดก่อน ตอนที่ 4 ของชุดบทความนี้อธิบายทั้งสองอย่าง

นับแทนการจับเวลา: negative binomial regression

แนวทางที่ง่ายกว่าคือไม่สนใจเวลาและนับจำนวนการนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยแต่ละคน Poisson regression (การถดถอยปัวซอง) สร้างแบบจำลองของจำนวนนับโดยใช้เวลาติดตามเป็นตัวแปรการเปิดรับ (exposure) จึงเปรียบเทียบจำนวนการนอนโรงพยาบาลต่อเดือนของการติดตาม ลอการิทึมของเวลาติดตามเข้าสู่แบบจำลองเป็นออฟเซ็ต (offset) ซึ่งเป็นพจน์ที่สัมประสิทธิ์ถูกตรึงไว้ที่หนึ่ง Poisson regression ถือว่าความแปรปรวนของจำนวนนับเท่ากับค่าเฉลี่ย

frailty ทำให้ข้อสมมตินี้ไม่เป็นจริง เพราะผู้ป่วยไม่กี่คนนอนโรงพยาบาลหลายครั้งและส่วนใหญ่ไม่นอนเลย ความแปรผันส่วนเกินนี้เรียกว่าการกระจายเกิน (overdispersion) Negative binomial regression (การถดถอยทวินามลบ) เพิ่มตัวคูณระดับผู้ป่วยที่มีความแปรปรวน $\alpha$ เพื่อดูดซับมัน ในการทดลองจำลอง $\hat\alpha$ เท่ากับ 0.67 โดยเครื่องหมายหมวกแสดงค่าประมาณ ใกล้กับความแปรปรวนของ frailty ในตัวสร้างข้อมูลที่ 0.6 อัตราส่วนของอัตราจาก negative binomial เท่ากับ 0.72 (ช่วงเชื่อมั่น 95% คือ 0.62 ถึง 0.83)

อัตราส่วนของอัตราจาก Poisson เท่ากับ 0.73 และค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบไร้เดียงสาและแบบ robust คือ 0.0555 และ 0.0738 ซึ่งเท่ากับของ Andersen-Gill ถึงทศนิยมสี่ตำแหน่ง เมื่อมีหนึ่งแถวต่อผู้ป่วย robust standard error ของแบบจำลอง Poisson ก็คำนึงถึงตัวผู้ป่วยอยู่แล้ว แบบจำลองการนับให้อัตราส่วนของอัตราและจำนวนนับเฉลี่ย ไม่ได้บอกว่าการนอนโรงพยาบาลเกิดเมื่อใด และจัดการการเสียชีวิตได้ไม่ดีไปกว่าแบบจำลองแบบ Cox บทความแยกเรื่อง Poisson regressionอธิบายเรื่องอัตราไว้ลึกกว่านี้

• Stata: nbreg n_adm arm, exposure(fu_months) irr โดย n_adm คือจำนวนนับ และ fu_months คือเวลาติดตามเป็นเดือน
• R: glm.nb(n_adm ~ arm + offset(log(fu_months)), data = w3) จากแพ็กเกจ MASS

การทดลองจำลอง: ทุกแบบจำลองเรียงข้างกัน

การทดลองจำลองมีผู้ป่วย 1,500 คน กลุ่มละ 750 คน และการนอนโรงพยาบาล 1,313 ครั้ง คือ 727 ครั้งในกลุ่มควบคุมและ 586 ครั้งในกลุ่มรักษา ผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาลอย่างน้อยหนึ่งครั้งมี 364 คนในกลุ่มควบคุมและ 319 คนในกลุ่มรักษา จำนวนการนอนโรงพยาบาลเฉลี่ยต่อผู้ป่วยคือ 0.97 ในกลุ่มควบคุมและ 0.78 ในกลุ่มรักษา อัตราส่วนของอัตราการนอนโรงพยาบาลในตัวสร้างข้อมูลคือ 0.70

แบบจำลอง Cox สำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งแรกเท่านั้น โดยเซ็นเซอร์การเสียชีวิตก่อนนอนโรงพยาบาล ใช้การนอนโรงพยาบาล 683 จาก 1,313 ครั้ง ให้ HR 0.77 (ช่วงเชื่อมั่น 95% คือ 0.66 ถึง 0.89) และค่าของมันในการทดลองจำลองที่มีผู้ป่วย 100,000 คนคือ 0.75 ไม่ใช่ 0.70 นี่คือแบบจำลอง Cox เฉพาะสาเหตุ (cause-specific Cox) ของตอนที่ 5 ของชุดบทความนี้

อัตราส่วนฮาซาร์ดของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรกในระดับประชากรเคลื่อนจาก 0.70 ณ การสุ่ม เป็น 0.76 หลังหนึ่งปี และ 0.80 หลังสองปี ขณะที่อัตราส่วนระดับผู้ป่วยคงที่ที่ 0.70 อัตราส่วนฮาซาร์ดของการนอนโรงพยาบาลครั้งแรกค่าเดียวจึงเป็นค่าเฉลี่ยของอัตราส่วนที่ไม่คงที่ตลอดการติดตาม ผู้ป่วยกลุ่มควบคุมที่เปราะบางที่สุดนอนโรงพยาบาลเร็วและออกจากชุดเสี่ยงเร็วกว่าผู้ป่วยกลุ่มรักษาที่เปราะบางที่สุด ผู้ป่วยกลุ่มควบคุมที่เหลืออยู่จึงมีแนวโน้มนอนโรงพยาบาลน้อยกว่าผู้ป่วยกลุ่มรักษาที่เหลืออยู่

ทุกแบบจำลองบนการนอนโรงพยาบาลจำลองชุดเดียวกัน

Stata: Andersen-Gill พร้อมค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบคลัสเตอร์ตามผู้ป่วย

* Andersen-Gill: every admission counts, total time, robust (sandwich) SE clustered on patient
stset stop, id(id) failure(event == 1) time0(start) exit(time .)
stcox arm, vce(cluster id)

. * Andersen-Gill: every admission counts, total time, robust (sandwich) SE clustered on patient
. stset stop, id(id) failure(event == 1) time0(start) exit(time .)

Survival-time data settings

           ID variable: id
         Failure event: event==1
Observed time interval: (start, stop]
     Exit on or before: time .

--------------------------------------------------------------------------
      2,813  total observations
          0  exclusions
--------------------------------------------------------------------------
      2,813  observations remaining, representing
      1,500  subjects
      1,313  failures in multiple-failure-per-subject data
 29,562.808  total analysis time at risk and under observation
                                                At risk from t =         0
                                     Earliest observed entry t =         0
                                          Last observed exit t =  35.94684

. stcox arm, vce(cluster id)

         Failure _d: event==1
   Analysis time _t: stop
  Exit on or before: time .
        ID variable: id

Iteration 0:  Log pseudolikelihood = -9007.5576
Iteration 1:  Log pseudolikelihood = -8991.7416
Iteration 2:  Log pseudolikelihood = -8991.7416
Refining estimates:
Iteration 0:  Log pseudolikelihood = -8991.7416

Cox regression with no ties

No. of subjects =       1,500                           Number of obs =  2,813
No. of failures =       1,313
Time at risk    = 29,562.8078
                                                        Wald chi2(1)  =  17.80
Log pseudolikelihood = -8991.7416                       Prob > chi2   = 0.0000

                                 (Std. err. adjusted for 1,500 clusters in id)
------------------------------------------------------------------------------
             |               Robust
          _t | Haz. ratio   std. err.      z    P>|z|     [95% conf. interval]
-------------+----------------------------------------------------------------
         arm |      .7325    .054048    -4.22   0.000     .6338715    .8464749
------------------------------------------------------------------------------

R: แบบจำลองเดียวกัน ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานแบบไร้เดียงสาและแบบ robust ในตารางเดียว

# Andersen-Gill: every admission counts, total time, robust (sandwich) SE clustered on patient
ag <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ arm + cluster(id), data = rl, ties = "breslow")
print(summary(ag))

> ag <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ arm + cluster(id),
+     data = rl, ties = "breslow")

> print(summary(ag))
Call:
coxph(formula = Surv(start, stop, event) ~ arm, data = rl, ties = "breslow",
    cluster = id)

  n= 2813, number of events= 1313

        coef exp(coef) se(coef) robust se     z Pr(>|z|)
arm -0.31129   0.73250  0.05555   0.07376 -4.22 2.44e-05 ***
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

    exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
arm    0.7325      1.365    0.6339    0.8464

Concordance= 0.539  (se = 0.009 )
Likelihood ratio test= 31.63  on 1 df,   p=2e-08
Wald test            = 17.81  on 1 df,   p=2e-05
Score (logrank) test = 31.66  on 1 df,   p=2e-08,   Robust = 17.59  p=3e-05

  (Note: the likelihood ratio and score tests assume independence of
     observations within a cluster, the Wald and robust score tests do not).

เปรียบเทียบแบบจำลองเหตุการณ์ซ้ำ

ให้เลือกตามคำถาม: Andersen-Gill สำหรับอัตราการนอนโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิต PWP สำหรับการนอนโรงพยาบาลครั้งถัดไปเมื่อทราบจำนวนครั้งที่นอนโรงพยาบาลก่อนหน้า และแบบจำลองการนับสำหรับจำนวนการนอนโรงพยาบาลต่อเดือนของการติดตาม ตารางด้านล่างเรียงแบบจำลองตามนาฬิกา ชุดเสี่ยง และความหมาย บทความแนะนำเชิงปฏิบัติฉบับหนึ่งเปรียบเทียบแบบจำลองเหล่านี้บนข้อมูลทางระบาดวิทยา [6] และบทความทบทวนฉบับหนึ่งนำมาใช้กับการนอนโรงพยาบาลซ้ำจากหัวใจล้มเหลวในการทดลองขนาดใหญ่ [7]

สิ่งที่ควรทำในการวิเคราะห์ของคุณเอง

• เขียนปริมาณเป้าหมายของการประมาณ (estimand) ซึ่งคือปริมาณที่แน่ชัดซึ่งการวิเคราะห์ตั้งใจประมาณ ก่อนเลือกแบบจำลอง ได้แก่อัตราการนอนโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิต จำนวนการนอนโรงพยาบาลที่คาดไว้ต่อผู้ป่วย หรือผลลัพธ์รวมกับการเสียชีวิต
• สร้างแถว start-stop จากวันที่นอนโรงพยาบาล และตรวจผู้ป่วยบางคนด้วยมือเทียบกับบันทึกของเขา
• เมื่อผู้ป่วยหนึ่งคนมีเหตุการณ์มากกว่าหนึ่งครั้งใน Andersen-Gill, PWP หรือ Wei-Lin-Weissfeld ให้คลัสเตอร์ค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานตามผู้ป่วย ส่วนแบบจำลอง frailty จัดการความเกี่ยวพันกันผ่านพจน์สุ่มของมันแทน
• ถ้าลำดับของการนอนโรงพยาบาลสำคัญ ให้พิจารณากำหนด PWP และนาฬิกาของมันไว้ล่วงหน้า และรวมชั้นหลังที่มีข้อมูลน้อยเข้าด้วยกัน
• พิจารณาตัดสินใจล่วงหน้าว่าวันที่อยู่ในโรงพยาบาลนับเป็นเวลาที่เสี่ยงหรือไม่ เพราะผู้ป่วยในนอนโรงพยาบาลซ้ำไม่ได้
• รายงานการเสียชีวิตแยกตามกลุ่มไว้ข้างผลการนอนโรงพยาบาลทุกอย่าง

อ่านต่อในวิกิ: [[time-to-event-survival-analysis-th]]