อัตราส่วนฮาซาร์ดไม่ใช่อัตราส่วนความเสี่ยง: ข้อสมมติความเป็นสัดส่วนของฮาซาร์ด เวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วง และข้อมูลนำเข้าแบบจำลอง

Read the English version

บทคัดย่อ

อัตราส่วนฮาซาร์ด (hazard ratio) เปรียบเทียบอัตราขณะหนึ่งในผู้ที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ ไม่ได้บอกโอกาสสะสมที่จะเกิดเหตุการณ์โดยตรง เส้นการรอดชีพพื้นฐานเชื่อมผลสัมพัทธ์กับผลสัมบูรณ์ภายใต้ฮาซาร์ดเป็นสัดส่วน ตัวอย่างสมมติเริ่มจากการรอดชีพกลุ่มควบคุม 60.00% ที่ห้าปี และอัตราส่วนฮาซาร์ด 0.700 ความเสี่ยงกลุ่มรักษาคือ 30.06% เทียบกับกลุ่มควบคุม 40.00% อัตราส่วนความเสี่ยงคือ 0.752 และลดความเสี่ยงสัมบูรณ์ 9.94 จุดร้อยละ จำนวนที่ต้องรักษาปัดขึ้นเป็น 11 เมื่อสมมติฮาซาร์ดคงที่ เวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วงเพิ่มขึ้น 105 วันภายในห้าปี พื้นที่ระหว่างเส้นการรอดชีพนี้วัดเวลาเฉลี่ยที่เพิ่มขึ้นภายในช่วงที่เลือก ยังใช้ได้เมื่อฮาซาร์ดไม่เป็นสัดส่วน แต่ต้องพิจารณาการเซนเซอร์และเหตุการณ์แข่งขัน แบบจำลองเศรษฐศาสตร์ต้องใช้เส้นการรอดชีพหรือความน่าจะเป็นต่อรอบที่สอดคล้องกัน พร้อมส่งต่อความไม่แน่นอน การคาดการณ์นอกข้อมูลและการปรับคุณภาพต้องมีเหตุผลแยกกัน

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

อ่านตัวหารก่อน

ฮาซาร์ด (hazard) คืออัตราเกิดเหตุการณ์ขณะหนึ่งในผู้ที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ คนเหล่านี้คือกลุ่มเสี่ยง (risk set) ส่วนความเสี่ยง (risk) คือความน่าจะเป็นที่จะเกิดเหตุการณ์ภายในเวลาที่ระบุ

ที่นี่เหตุการณ์คือการเสียชีวิตทุกสาเหตุ โดยเริ่มเวลาจากการจัดสรรการรักษา การรอดชีพ (survival) $S(t)$ คือความน่าจะเป็นที่จะยังมีชีวิตหลังเวลา $t$ ความเสี่ยงเสียชีวิตคือ $1-S(t)$ จึงต้องระบุผลลัพธ์และระยะเวลาก่อนตีความผล

แบบจำลองค็อกซ์ (Cox model) ประมาณฮาซาร์ดสัมพัทธ์โดยไม่กำหนดรูปแบบฮาซาร์ดพื้นฐาน สัมประสิทธิ์การรักษาเพียงอย่างเดียวจึงไม่ให้การรอดชีพสัมบูรณ์ อ่านเรื่องตัวหารที่ต่างกันได้ที่ [[incidence-prevalence-and-the-right-denominator-th]]

เชื่อมอัตราส่วนกับเส้นพื้นฐาน

ข้อสมมติฮาซาร์ดเป็นสัดส่วน (proportional hazards; PH) หมายถึงอัตราส่วนฮาซาร์ดการรักษาต่อกลุ่มควบคุมคงที่ตามเวลา ฮาซาร์ดแต่ละกลุ่มยังเปลี่ยนได้ เมื่อเส้นพื้นฐานสอดคล้องกัน $S_T(t)=S_C(t)^{HR}$

อัตราส่วนความเสี่ยงสะสมคือ $[1-S_C(t)^{HR}]/[1-S_C(t)]$ เมื่อ HR แสดงผลป้องกัน ค่านี้จะเข้าใกล้หนึ่งเมื่อการรอดชีพพื้นฐานเข้าใกล้ศูนย์ ณ จุดเริ่มต้นความเสี่ยงทั้งคู่เป็นศูนย์ จึงยังนิยามอัตราส่วนไม่ได้

ก่อนนำผลไปใช้ต่างประชากร ต้องจับคู่ผลลัพธ์ ประชากร และจุดเริ่มเวลาให้ตรงกัน HR ที่ปรับตัวแปรร่วมต้องใช้เส้นพื้นฐานแบบมีเงื่อนไขที่สอดคล้องกัน การทำนายเฉลี่ยประชากรต้องเฉลี่ยตามประชากรเป้าหมาย

# Writes: stdout only; illustrative five-year death risks.
control_survival <- 0.60; hazard_ratio <- 0.70; horizon <- 5
control_risk <- 1 - control_survival; treated_risk <- 1 - control_survival^hazard_ratio
absolute_reduction <- control_risk - treated_risk
cat("Horizon (years):", horizon, "\n")
cat("Control survival (%):", formatC(100 * control_survival, digits=2, format="f"), "\n")
cat("Hazard ratio:", formatC(hazard_ratio, digits=3, format="f"), "\n")
cat("Control death risk (%):", formatC(100 * control_risk, digits=2, format="f"), "\n")
cat("Treated death risk (%):", formatC(100 * treated_risk, digits=2, format="f"), "\n")
cat("Risk ratio:", formatC(treated_risk / control_risk, digits=3, format="f"), "\n")
cat("Absolute reduction (points):", formatC(100 * absolute_reduction, digits=2, format="f"), "\n")
cat("NNT (rounded up):", ceiling(1 / absolute_reduction), "\n")

Horizon (years): 5
Control survival (%): 60.00
Hazard ratio: 0.700
Control death risk (%): 40.00
Treated death risk (%): 30.06
Risk ratio: 0.752
Absolute reduction (points): 9.94
NNT (rounded up): 11

อ่านพื้นที่เป็นเวลาที่เพิ่มขึ้น

เวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วง (restricted mean survival time; RMST) คือเวลาเฉลี่ยที่มีชีวิตก่อนจุดตัด $\tau$ เท่ากับพื้นที่ใต้เส้นการรอดชีพ: $RMST(\tau)=\int_0^\tau S(t)\,dt$ พื้นที่ระหว่างเส้นคือเวลารอดชีพเฉลี่ยที่เพิ่มขึ้น

ฮาซาร์ดคงที่ของกลุ่มควบคุมและรักษาคือ 0.102 และ 0.072 ต่อปี การอินทิเกรตเส้นเอ็กซ์โพเนนเชียลให้ RMST เท่ากับ 3.92 และ 4.20 ปี ผลต่างที่คำนวณก่อนปัดคือ 0.29 ปี หรือ 105 วัน ภายในห้าปี

RMST ไม่ต้องอาศัย PH แต่ต้องประมาณการรอดชีพอย่างถูกต้องและใช้จุดตัดร่วมที่ข้อมูลติดตามรองรับ จึงควรเลือกจุดตัดก่อนเปรียบเทียบผลการรักษา

คำนวณเวลารอดชีพแบบจำกัดช่วง

# Writes: stdout only; illustrative restricted survival time.
control_survival <- 0.60; hazard_ratio <- 0.70; horizon <- 5
control_hazard <- -log(control_survival) / horizon; treated_hazard <- hazard_ratio * control_hazard
control_rmst <- (1 - control_survival) / control_hazard
treated_rmst <- (1 - control_survival^hazard_ratio) / treated_hazard
gain <- treated_rmst - control_rmst
cat("Control hazard (per year):", formatC(control_hazard, digits=3, format="f"), "\n")
cat("Treated hazard (per year):", formatC(treated_hazard, digits=3, format="f"), "\n")
cat("Control RMST (years):", formatC(control_rmst, digits=2, format="f"), "\n")
cat("Treated RMST (years):", formatC(treated_rmst, digits=2, format="f"), "\n")
cat("RMST gain (years):", formatC(gain, digits=2, format="f"), "\n")
cat("RMST gain (days):", round(gain * 365.25), "\n")

Control hazard (per year): 0.102
Treated hazard (per year): 0.072
Control RMST (years): 3.92
Treated RMST (years): 4.20
RMST gain (years): 0.29
RMST gain (days): 105

ตรวจข้อสมมติของเส้นการรอดชีพ

การเซนเซอร์ (censoring) คือการสิ้นสุดการสังเกตก่อนรู้เวลาเกิดเหตุการณ์ การประมาณมาตรฐานต้องให้การเซนเซอร์เป็นอิสระจากเวลาเกิดเหตุการณ์ในอนาคต ซึ่งอาจเป็นอิสระเมื่อกำหนดตัวทำนายที่วัดได้ ต้องตรวจการขาดติดตามที่สัมพันธ์กับอาการแย่ลง

เหตุการณ์แข่งขัน (competing event) ขัดขวางผลลัพธ์ เช่น เสียชีวิตก่อนกลับเข้ารักษา ฮาซาร์ดจำเพาะสาเหตุ (cause-specific hazard) พิจารณาผู้ที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ใดเลย ฮาซาร์ดแบบแจกแจงย่อย (subdistribution hazard) ใช้กลุ่มเสี่ยงที่ดัดแปลงโดยคงผู้ที่เกิดเหตุการณ์แข่งขันไว้

อัตราส่วนฮาซาร์ดทั้งสองแบบไม่ใช่ความน่าจะเป็นสะสมของเหตุการณ์ ให้ใช้ฟังก์ชันอุบัติการณ์สะสม (cumulative incidence) ซึ่งรวมสาเหตุที่แข่งขัน การเซนเซอร์ผู้เสียชีวิตแล้วใช้หนึ่งลบการรอดชีพแบบ Kaplan-Meier มักประเมินความเสี่ยงกลับเข้ารักษาสูงเกินไป

ตรวจเส้นการรอดชีพและกราฟล็อกลบล็อกการรอดชีพ (log-minus-log survival plot) เพื่อดูผลที่เปลี่ยนตามเวลา เศษเหลือเชินเฟลด์ (Schoenfeld residuals) เปรียบเทียบตัวแปรร่วมที่สังเกต ณ เวลาเกิดเหตุการณ์กับค่าคาดหมายของกลุ่มเสี่ยง แนวโน้มตามเวลาที่เป็นระบบขัดกับสัมประสิทธิ์คงที่

แม้สุ่มการรักษาแล้ว ผู้ที่รอดในช่วงหลังอาจไม่เหมือนกัน การรักษาเปลี่ยนว่าใครยังไม่เกิดเหตุการณ์ HR จำเพาะช่วงเวลาจึงอาจสะท้อนการคัดเลือก ควรตีความร่วมกับผลต่างการรอดชีพหรือ RMST จากกลุ่มตั้งต้น

ส่งปริมาณการรอดชีพเข้าแบบจำลอง

แบบจำลองเปลี่ยนสถานะ (state-transition model) เคลื่อนคนระหว่างสถานะสุขภาพในแต่ละรอบ ความน่าจะเป็นเสียชีวิตมีเงื่อนไขว่ายังมีชีวิตเมื่อเริ่มรอบ: $p_C=1-S_C(t+\Delta)/S_C(t)$ ภายใต้ PH ตลอดรอบ ใช้ $p_T=1-(1-p_C)^{HR}$ การคูณความน่าจะเป็นกลุ่มควบคุมด้วย HR โดยทั่วไปไม่ถูกต้อง

การเปลี่ยนสถานะที่แข่งขันกันต้องคำนวณร่วมจากอัตราที่เกี่ยวข้องทั้งหมด ส่วนแบบจำลองการรอดชีพแบบแบ่งส่วน (partitioned-survival model) หาสัดส่วนในสถานะจากเส้นการรอดชีพ เลือกโครงสร้างที่แทนเส้นทางการรักษา: [[decision-trees-markov-models-and-psa-th]]

การคาดการณ์นอกช่วงข้อมูล (extrapolation) ทำนายหลังช่วงติดตามที่สังเกตได้ เปรียบเทียบส่วนปลายเส้นที่เป็นไปได้กับความคาดหมายทางคลินิกและหลักฐานภายนอก RMST วัดเวลารอดชีพ ส่วนปีสุขภาวะ (quality-adjusted life-years) ต้องใช้น้ำหนักอรรถประโยชน์ของสถานะสุขภาพด้วย

ข้อมูลสมมติที่ตรึงไว้ของเราไม่ให้ช่วงความเชื่อมั่นหรือค่า p เมื่อประมาณจากข้อมูลจริง ให้รายงานค่าประมาณ ช่วงความเชื่อมั่น และค่า p ตามความเหมาะสม ส่งผ่านความไม่แน่นอนทั้งเส้นพื้นฐานและผลการรักษา

ลำดับการเรียนในชุดนี้

1. คู่มือชุดบทความเศรษฐศาสตร์สุขภาพ: อ่านหลักฐานก่อนอ่านต้นทุน
2. อุบัติการณ์ ความชุก และตัวหารที่ถูกต้อง: ระบาดวิทยาเบื้องหลังต้นทุนความเจ็บป่วยและแบบจำลองมาร์คอฟ [[incidence-prevalence-and-the-right-denominator-th]]
3. รูปแบบการศึกษา แบบจำลองทางสถิติ และเป้าหมายการประมาณค่า: แต่ละรูปแบบการศึกษาประมาณค่าอะไรได้จริง [[study-design-estimand-and-effect-measures-th]]
4. อัตราส่วนความเสี่ยง อัตราส่วนออดส์ ผลต่างความเสี่ยง และจำนวนที่ต้องรักษา: ตารางสองคูณสองเดียว คำตอบสี่แบบ
5. อัตราส่วนฮาซาร์ดไม่ใช่อัตราส่วนความเสี่ยง: ข้อสมมติความเป็นสัดส่วนของฮาซาร์ด เวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วง และข้อมูลนำเข้าแบบจำลอง (บทความนี้)
6. ความบังเอิญ อคติ และปัจจัยกวน: เหตุใดความสัมพันธ์ที่พบจึงยังไม่ใช่ผลของการรักษา
7. พ้นจากพีระมิดหลักฐาน: ระดับความเชื่อมั่นตามแนวทาง GRADE และการเลือกข้อมูลประสิทธิผลเข้าสู่แบบจำลองทางเศรษฐศาสตร์
8. จากความไวสู่ต้นทุนต่อผู้ป่วยหนึ่งรายที่ตรวจพบ: ค่าทำนายผลบวก ความชุก และเศรษฐศาสตร์ของการคัดกรอง
9. ต้นทุนของใคร ณ ปีใด: มุมมองการวิเคราะห์ ต้นทุนค่าเสียโอกาส การปรับค่าเงินเฟ้อ และการปรับลดค่าตามเวลา
10. ปีสุขภาวะ ปีสุขภาวะที่สูญเสีย และค่าอรรถประโยชน์: เรากำลังวัดอะไรกันแน่
11. อัตราส่วนต้นทุนประสิทธิผลส่วนเพิ่มและระนาบต้นทุนประสิทธิผล: ทางเลือกที่ด้อยกว่า ผลประโยชน์สุทธิ และเกณฑ์ 160,000 บาทต่อปีสุขภาวะ
12. ต้นไม้การตัดสินใจ แบบจำลองมาร์คอฟ และการวิเคราะห์ความไวเชิงความน่าจะเป็น: แบบจำลองแปลงหลักฐานเป็นการตัดสินใจได้อย่างไร
13. คุ้มค่าไม่ได้แปลว่าจ่ายไหว มีประสิทธิภาพไม่ได้แปลว่าเป็นธรรม: ผลกระทบด้านงบประมาณและความเป็นธรรมทางสุขภาพ

อ่านต่อในวิกิ: Cause-Specific Cox หรือ Fine-Gray: ฮาซาร์ดสองแบบ สำหรับสองคำถามที่ต่างกัน · Restricted Mean Survival Time (RMST): การรักษาซื้อเวลาปลอดเหตุการณ์ให้ผู้ป่วยได้เท่าไร