จาก Linear Regression สู่ Mixed-Effects Models: เข้าใจ Fixed และ Random Effects ตั้งแต่พื้นฐานจนวิเคราะห์ข้อมูลวัดซ้ำได้จริง

Read the English version

บทคัดย่อ

บทความนี้ช่วยให้เข้าใจ mixed-effects models ได้ง่ายขึ้นด้วยการแนะนำองค์ประกอบทีละส่วน เริ่มจาก ordinary linear regression และตัวอย่างความดันโลหิตหนึ่งเรื่อง ก่อนแยก intercept และ slope ที่ใช้ร่วมกันออกจากความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคล อธิบายว่าเหตุใดการวัดซ้ำจึงสัมพันธ์กัน ความแปรปรวนของ random effect ต่างจาก residual variance อย่างไร และ treatment interaction ต่างจาก random slope อย่างไร ส่วนประยุกต์แนะนำการเลือก covariance การประมาณค่า การตรวจสอบแบบจำลอง และวิธีทางเลือก โดยไม่ถือว่าวิธีใดดีที่สุดในทุกสถานการณ์ ส่วนท้ายถ่ายทอดเหตุผลเดียวกันไปสู่ตำแหน่งหลอดเลือดเอออร์ตาสี่ตำแหน่งในผู้ที่ได้รับการผ่าตัดแก้ไข tetralogy of Fallot พร้อมอธิบาย categorical contrasts ความสามารถในการระบุ covariance และ standard errors ที่เท่ากันอย่างชัดเจน ตัวอย่าง wall shear stress จากค่าจำลองที่สมบูรณ์เชื่อมโยงคำถามวิจัย แบบจำลอง การคำนวณ sensitivity analysis และการรายงาน ตัวอย่างตัวเลขทางคลินิกทั้งหมดใช้เพื่ออธิบาย ไม่ใช่ผลการศึกษาเชิงประจักษ์ เป้าหมายคือเส้นทางการเรียนรู้ที่ครบในตัว ตั้งแต่สมการ regression แรกไปจนถึงการตีความ repeated-measures analysis ที่มีเหตุผลรองรับ

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

Part I. เข้าใจ Regression ก่อน Mixed Models

บทที่ 1 Linear Regression: Intercept และ Slope คืออะไร?

เริ่มจาก systolic blood pressure หรือ BP ซึ่งวัดเป็นมิลลิเมตรปรอท (mmHg) เราต้องการอธิบายว่าค่าเฉลี่ย BP เปลี่ยนไปตามจำนวนเดือนนับจาก baseline อย่างไร เส้นตรงเป็นคำอธิบายเริ่มต้นที่มีประโยชน์ หากตรวจสอบข้อจำกัดของเส้นตรงนั้นด้วย

ให้ \(Y\) แทน BP ที่สังเกตได้ และ \(X\) แทนจำนวนเดือนนับจาก baseline ให้ \(\beta_0\) เป็นค่าเฉลี่ย BP ที่เดือนศูนย์ \(\beta_1\) เป็นการเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยต่อเดือน และ \(\varepsilon\) เป็นความเบี่ยงเบนของค่าสังเกตจากค่าเฉลี่ย สมการ regression จึงเป็นดังนี้:

\[Y=\beta_0+\beta_1X+\varepsilon.\]

เพื่อแสดงตัวอย่าง กำหนด intercept เท่ากับ 130 mmHg และ slope เท่ากับ -3.5 mmHg ต่อเดือน ค่าเฉลี่ยที่ทำนายได้จึงเท่ากับ 130 ที่ baseline เท่ากับ 126.5 หลังหนึ่งเดือน และ 119.5 หลังสามเดือน การคูณ slope ด้วยเวลาทำให้อัตรากลายเป็นปริมาณการเปลี่ยนแปลง

สมมติว่าค่าที่วัดในเดือนแรกเท่ากับ 129 mmHg ค่า residual เมื่อเทียบกับเส้นตัวอย่างนี้เท่ากับ 2.5 mmHg Residual คือความคลาดเคลื่อนที่สังเกตได้ ส่วน error term แทนความเบี่ยงเบนที่สังเกตไม่ได้ในแบบจำลองทางสถิติ

เส้นตรงบอกอะไร และไม่ได้บอกอะไร

Intercept มีความหมาย ณ จุดศูนย์ของตัวแปรทำนายที่เลือกไว้เท่านั้น หากเวลาศูนย์คือ baseline ค่านี้อธิบายค่าเฉลี่ย BP ที่ baseline แต่หากศูนย์อยู่ไกลนอกช่วงที่สังเกต intercept อาจเป็นเพียงการคาดประมาณนอกช่วงข้อมูลเป็นส่วนใหญ่

Slope อธิบายความสัมพันธ์ในแบบจำลองนี้ เส้น BP ที่ลดลงเพียงอย่างเดียวไม่ได้ยืนยันว่าเวลาติดตามเป็นสาเหตุให้ BP ลดลง การเปลี่ยนการรักษา การคัดเลือก และปัจจัยอื่นอาจมีส่วนด้วย

เส้นค่าเฉลี่ยไม่ได้รับประกันว่า BP ทุกค่าที่สังเกตจะอยู่บนเส้นพอดี ความคลาดเคลื่อนจากการวัดและอิทธิพลที่ไม่ได้วัดทำให้ค่าเบี่ยงออกไป ก่อนเพิ่มความซับซ้อน ควรแยกตำแหน่งของค่าเฉลี่ยออกจากการกระจายรอบค่าเฉลี่ย

การคำนวณเดียวกันยังช่วยป้องกันความเข้าใจผิดทางภาษาที่พบบ่อย: slope ติดลบหมายถึง BP ลดลงเมื่อเวลาเพิ่มขึ้น ไม่ได้หมายความว่า BP เองต้องติดลบ เราใช้เส้นตรงภายในช่วงการสังเกตที่สมเหตุสมผลทางคลินิก และไม่ขยายเส้นออกไปอย่างไม่มีขอบเขต

• ประเด็นสำคัญ: Intercept กำหนดตำแหน่งเส้นค่าเฉลี่ย slope อธิบายการเปลี่ยนแปลง และ residual คือความเบี่ยงเบนที่สังเกตได้จากเส้นนั้น

บทที่ 2 Fixed Intercept และ Fixed Slope: สมการ Regression ร่วมกันสำหรับทุกคน

Fixed intercept และ fixed slope เป็นสัมประสิทธิ์ร่วมสำหรับค่าเฉลี่ยประชากร ในตัวอย่างง่ายนี้ ข้อมูลของทุกคนช่วยประมาณระดับ baseline เดียวกันและการเปลี่ยนแปลงรายเดือนเดียวกัน ค่าที่วัดยังแตกต่างกันได้ เพราะค่าสังเกตเบี่ยงเบนจากค่าเฉลี่ย

คำว่า fixed ไม่ได้หมายความว่าสัมประสิทธิ์เป็นค่าที่ทราบแน่นอน ถูกต้องเป๊ะ หรือไม่มีความไม่แน่นอนจากการสุ่มตัวอย่าง Slope ที่ประมาณได้มี standard error และ confidence interval ซึ่งอธิบายความไม่แน่นอนในการประมาณความสัมพันธ์ร่วมจากตัวอย่างที่มีขนาดจำกัด

ตัวแปรทำนายแบบต่อเนื่องและแบบจัดกลุ่ม

เดือนมีความหมายเป็นตัวแปรต่อเนื่อง แม้จะนัดวัดเฉพาะเดือนเต็ม การเปลี่ยนแปลงหนึ่งหน่วยหมายถึงหนึ่งเดือน สัมประสิทธิ์จึงมีหน่วย mmHg ต่อเดือน การเปลี่ยนมาตราเวลาเป็นปีทำให้ตัวเลขสัมประสิทธิ์และหน่วยเปลี่ยนไป โดยไม่เปลี่ยนเส้นที่แบบจำลองประมาณไว้

ตัวแปรทำนายแบบจัดกลุ่มต้องตีความต่างออกไป ให้ \(T\) เท่ากับศูนย์ในกลุ่มการรักษา BP อ้างอิง และเท่ากับหนึ่งในกลุ่มเปรียบเทียบ ให้ \(\alpha_0\) และ \(\alpha_T\) แทน intercept และสัมประสิทธิ์กลุ่มตามลำดับ แบบจำลองที่ไม่มีเวลาจะเป็น:

สัญลักษณ์ \(E(Y\mid T)\) หมายถึงค่า BP ที่คาดหมายสำหรับกลุ่มที่ระบุ

\[E(Y\mid T)=\alpha_0+\alpha_TT.\]

สัญลักษณ์ \(E(Y\mid T)\) หมายถึงค่า BP คาดหมายสำหรับกลุ่มที่ระบุ ในที่นี้ \(\alpha_T\) คือผลต่างระหว่างค่าเฉลี่ยกลุ่ม ไม่ใช่อัตราการเคลื่อนที่ทางกายภาพระหว่างสองกลุ่ม การเข้ารหัสกลุ่มด้วยตัวเลขไม่ได้ทำให้กลุ่มเป็นปริมาณต่อเนื่อง

ทำความเข้าใจคำศัพท์ในแต่ละบริบท

ใน regression คำว่า fixed effects หมายถึงสัมประสิทธิ์ค่าเฉลี่ยที่ใช้ร่วมกัน แต่ในบริบท panel data ตัวประมาณแบบ fixed-effects มักใส่ intercept เฉพาะบุคคลเป็น nuisance parameters ที่ไม่จำกัดค่า หรือกำจัดออกด้วยการแปลงข้อมูลภายในบุคคล วิธีนี้สามารถยอมให้ intercept เหล่านั้นสัมพันธ์กับตัวแปรทำนายได้

ส่วน random-effects regression แบบทั่วไปต้องอาศัยข้อสมมติเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างผลเฉพาะบุคคลที่สังเกตไม่ได้กับตัวแปรทำนายที่ใส่ในแบบจำลอง หากข้อสมมติไม่เหมาะสม อาจต้องใส่ค่าเฉลี่ยระดับบุคคลของตัวแปรทำนายที่เปลี่ยนตามเวลา หรือใช้การวิเคราะห์อื่น คำว่า fixed effects จึงต้องตีความตามบริบท

Meta-analysis ใช้คำว่า fixed-effect หรือ common-effect เพื่อตอบอีกคำถามหนึ่งว่า ค่าประมาณจากแต่ละการศึกษามุ่งประมาณผลพื้นฐานร่วมกันหรือไม่ นี่เป็นบริบทการสร้างแบบจำลองอีกแบบหนึ่ง ไม่มีความหมายใดบอกว่าสัมประสิทธิ์ fixed ต้องเท่ากับการตอบสนองทางชีวภาพของทุกคน

• ประเด็นสำคัญ: สัมประสิทธิ์ fixed อธิบายความสัมพันธ์ร่วมในประชากร และยังมีความไม่แน่นอนในการประมาณค่า

บทที่ 3 การวัดซ้ำ: เหตุใดค่าสังเกตสี่ค่าจึงไม่ใช่ผู้ป่วยอิสระสี่คน

ต่อไปวัด BP ของแต่ละคนที่เดือนศูนย์ หนึ่ง สอง และสาม ข้อมูลจึงมีสี่แถวต่อคน สี่แถวอธิบายการวัดสี่ครั้ง แต่ไม่ได้สร้างคนที่เป็นอิสระกันสี่คน

บุคคลเดิมมีอิทธิพลบางอย่างคงอยู่ข้ามการนัดแต่ละครั้ง สรีรวิทยา สุขภาพที่ baseline และสภาพแวดล้อมการวัดอาจทำให้ BP ของคนเดียวกันคล้ายกัน ค่าที่สูงในการนัดหนึ่งครั้งจึงอาจให้ข้อมูลเกี่ยวกับค่าในการนัดอีกครั้งของคนเดียวกัน

อธิบายแต่ละแถวก่อนเลือกแบบจำลอง

ใช้รหัสบุคคล เวลาที่วัด ผลลัพธ์ BP และตัวแปรร่วมที่กำหนดล่วงหน้า แต่ละแถวควรแทนการวัดหนึ่งครั้ง ณ เวลาที่นิยามชัดเจน ตรวจสอบว่าแถวที่มีรหัสบุคคลและเวลาซ้ำกันเป็นการวัดซ้ำที่ตั้งใจไว้หรือเป็นข้อผิดพลาดในการบันทึก

คำว่า continuous อธิบายมาตราของผลลัพธ์ ส่วน repeated อธิบายการจัดโครงสร้างค่าสังเกต ทั้งสองเป็นคนละคุณสมบัติ การวัดซ้ำอาจบันทึกเหตุการณ์แบบทวิภาค จำนวนครั้ง หรือหมวดหมู่เรียงลำดับได้เช่นกัน

Gaussian model ใช้การแจกแจงปกติกับ errors ที่เหลือหลังระบุค่าเฉลี่ยตามแบบจำลองและความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคลแล้ว จึงอาจเหมาะกับ BP ที่เป็นข้อมูลต่อเนื่องเมื่อการประมาณนี้สมเหตุสมผล ผลลัพธ์ชนิดอื่นต้องใช้การแจกแจงอื่น และมักต้องใช้ฟังก์ชันเชื่อมระหว่างตัวแปรทำนายกับค่าเฉลี่ยที่ต่างกัน การวัดซ้ำเพียงอย่างเดียวจึงไม่ได้กำหนดแบบจำลองผลลัพธ์

เหตุใดความเป็นอิสระจึงสำคัญ

การวิเคราะห์ที่ถือว่า BP ทุกแถวมาจากคนที่ไม่เกี่ยวข้องกันอาจระบุความแม่นยำคลาดเคลื่อน ทิศทางและขนาดความผิดพลาดขึ้นกับรูปแบบการศึกษาและการเปรียบเทียบที่ต้องการประมาณ การเปรียบเทียบเช่นผลต่างระหว่างค่าเฉลี่ยของกลุ่มรักษาเรียกว่า contrast ไม่มีกฎสากลว่า standard error ของข้อมูลวัดซ้ำทุกค่าต้องเพิ่มขึ้นด้วยตัวคูณเดียวกัน

การเปลี่ยนแปลงภายในบุคคลใช้ประโยชน์จากการจับคู่ระหว่างการนัด ส่วนการเปรียบเทียบระหว่างการรักษายังขึ้นกับจำนวนคนที่เป็นอิสระกันซึ่งได้รับการจัดให้อยู่ในแต่ละกลุ่ม ข้อมูลชุดเดียวกันจึงอาจให้สารสนเทศมากน้อยต่างกันสำหรับคำถามต่างกัน

การเก็บเพียงค่าเฉลี่ยหนึ่งค่าต่อคนอาจตอบคำถามแคบ ๆ เกี่ยวกับ BP เฉลี่ยได้ในบางกรณี แต่ทำให้สูญเสียรูปร่างการเปลี่ยนแปลงระหว่างติดตาม และอาจตอบคำถามแนวโน้มตามเวลาไม่ได้ เป้าหมายของเราคือคงการวัดซ้ำไว้ พร้อมแทนส่วนที่ค่าวัดเหล่านั้นมีร่วมกัน

• ประเด็นสำคัญ: ค่าสังเกตซ้ำมีบุคคลเดียวกันร่วมอยู่ จึงมักนับสารสนเทศจากค่าวัดเหล่านี้เสมือนผู้ป่วยอิสระไม่ได้

Part II. สร้าง Mixed-Effects Model ทีละส่วน

บทที่ 4 อะไรทำให้แบบจำลองเป็น Mixed? Fixed Effects + Random Effects

Mixed-effects model รวมสัมประสิทธิ์ค่าเฉลี่ยร่วมกับความเบี่ยงเบนสุ่มเฉพาะบุคคล คำว่า mixed หมายถึง effect สองประเภทนี้ ไม่ได้หมายถึงการผสมระหว่างผลลัพธ์ต่อเนื่องกับการวัดซ้ำ

ให้ \(i\) ระบุบุคคล และ \(j\) ระบุการวัด ให้ \(Y_{ij}\) เป็น BP และ \(t_{ij}\) เป็นเดือนนับจาก baseline คง \(\beta_0\) และ \(\beta_1\) ไว้เป็น intercept และ time slope ร่วม เพิ่ม \(b_{0i}\) เพื่อแทนความเบี่ยงเบนของ intercept ของบุคคล \(i\) และใช้ \(\varepsilon_{ij}\) แทน error ที่เหลือ

\[Y_{ij}=\beta_0+\beta_1t_{ij}+b_{0i}+\varepsilon_{ij}.\]

ส่วน fixed อธิบายเส้นค่าเฉลี่ยประชากร Random intercept อธิบายบุคคลที่มีค่าอยู่เหนือหรือต่ำกว่าเส้นค่าเฉลี่ยนั้นต่อเนื่องข้ามการนัด ส่วน error ที่เหลืออธิบายความเบี่ยงเบนที่องค์ประกอบทั้งสองยังอธิบายไม่ได้

Random ในที่นี้หมายถึงอะไร

เราจำลองความเบี่ยงเบนของแต่ละคนเสมือนค่าที่สุ่มมาจากการแจกแจงประชากร โดยมักใช้การแจกแจงปกติที่มีค่าเฉลี่ยศูนย์ ค่าเฉลี่ยศูนย์กำหนดให้ fixed intercept เป็นศูนย์กลางประชากร ไม่ได้กำหนดว่าความเบี่ยงเบนของทุกคนในตัวอย่างต้องหักล้างกันพอดี

การแจกแจง random effects ทำให้ใช้ข้อมูลร่วมกันระหว่างบุคคลได้ คนที่มีค่าสังเกตน้อยและมี noise มากย่อมมีความไม่แน่นอนของความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคลมากกว่าคนที่มีค่าสังเกตให้สารสนเทศจำนวนมาก ค่าทำนายจึงมักขยับเข้าหาความสัมพันธ์ร่วม เรียกว่า partial pooling หรือ shrinkage

วิธีนี้ต่างจากการประมาณเส้นแยกที่ไม่เกี่ยวข้องกันสำหรับแต่ละคน เส้นแยกไม่ได้ใช้การแจกแจงร่วมเพื่อช่วยให้ค่าประมาณรายบุคคลมีเสถียรภาพ Mixed model ประมาณสัมประสิทธิ์ร่วมและความแปรปรวนระหว่างบุคคลไปพร้อมกัน

สำหรับ Gaussian mixed model มาตรฐาน มักสมมติว่า random effects และ errors ที่เหลือเป็นอิสระจากกัน พร้อมข้อสมมติที่เหมาะสมเกี่ยวกับตัวแปรทำนาย ข้อสมมติเหล่านี้รองรับการตีความและการประมาณค่า จึงควรตรวจสอบอย่างรอบคอบ ไม่ใช่ถือเป็นความจริงโดยอัตโนมัติ

แบบจำลองนี้อธิบายข้อมูลที่เป็นกลุ่มนอกเหนือจากการติดตามระยะยาวได้ ตัวอย่าง BP ของเรายังคงใช้การนัดซ้ำเพื่อแนะนำแนวคิดใหม่ครั้งละเรื่อง ความหมายทางคณิตศาสตร์ของ mixed ยังคงเดิม

• ประเด็นสำคัญ: Mixed หมายถึงการมี fixed effects และ random effects อยู่ในแบบจำลองเดียวกัน

บทที่ 5 Fixed Intercept กับ Random Intercept

Fixed intercept กำหนดค่าเฉลี่ยประชากรที่ baseline ส่วน random intercept เลื่อนเส้นค่าเฉลี่ยทั้งเส้นของคนหนึ่งขึ้นหรือลง ระดับ baseline ของคนนั้นคือผลรวมของ intercept ร่วมกับความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคล

เมื่อ baseline ร่วมเท่ากับ 130 mmHg ความเบี่ยงเบน +10 ให้ baseline เท่ากับ 140 ส่วนความเบี่ยงเบน -10 ให้ baseline เท่ากับ 120 หากทั้งสองคนมี slope เดียวกัน เส้นทางค่าเฉลี่ยจะยังขนานกัน

ค่าเลื่อนหนึ่งค่า ใช้ซ้ำข้ามแถว

ลักษณะสำคัญคือแต่ละคนมีความเบี่ยงเบนของ intercept หนึ่งค่าที่นำกลับมาใช้ในการนัดทุกครั้ง ไม่ได้สุ่มค่าใหม่ที่เป็นอิสระกันสำหรับการวัด BP แต่ละครั้ง การใช้ค่าเลื่อนเดิมซ้ำสร้างแหล่งความแปรปรวนร่วมระหว่างค่าสังเกตของคนนั้น

สมมติว่าคนหนึ่งมีความเบี่ยงเบนเป็นบวก แม้ยังไม่พิจารณา errors เฉพาะการวัด ค่าของเขาในการนัดทุกครั้งก็มีแนวโน้มอยู่เหนือเส้นประชากร อีกคนที่มีความเบี่ยงเบนเป็นลบมีแนวโน้มอยู่ใต้เส้น

Variance วัดการกระจายด้วยค่าเฉลี่ยของระยะห่างจากค่าเฉลี่ยที่ยกกำลังสอง รากที่สองของ variance คือ standard deviation (SD) ส่วน correlation มีค่าตั้งแต่ -1 ถึง +1 ค่าบวกหมายถึงแนวโน้มเปลี่ยนไปด้วยกัน ค่าศูนย์หมายถึงไม่มีความสัมพันธ์เชิงเส้น และค่าลบหมายถึงแนวโน้มเปลี่ยนสวนทางกัน

ให้ \(\tau_0^2\) แทนความแปรปรวนประชากรของความเบี่ยงเบน intercept และ \(\sigma^2\) แทนความแปรปรวนของ errors ที่เหลือซึ่งเป็นอิสระกัน สมมติว่าองค์ประกอบเหล่านี้เป็นอิสระจากกัน การนัดสองครั้งที่ต่างกันของคนเดียวกันจึงมี covariance ร่วมเท่ากับ \(\tau_0^2\)

Covariance อธิบายว่าปริมาณสองอย่างแปรผันร่วมกันอย่างไร มีหน่วยเป็นหน่วยผลลัพธ์ยกกำลังสอง ส่วน correlation ปรับมาตราให้เป็นค่าที่ไม่มีหน่วย ภายใต้ข้อสมมติเหล่านี้ ความแปรปรวนบวกของ intercept ร่วมทำให้เกิด covariance บวกระหว่างการนัด

การเปลี่ยนจุดเริ่มต้นของเวลา

การทำ time centring คือการลบเดือนอ้างอิงที่เลือกออกจากค่าเวลาทุกค่า หากเลือกเดือนที่สองเป็นศูนย์ intercept จะอธิบายค่าเฉลี่ย BP ณ เดือนที่สอง ค่าทำนาย BP ของแบบจำลองยังคงเดิมเมื่อแปลงสัมประสิทธิ์อย่างสอดคล้องกัน

ในแบบจำลองที่มีเฉพาะ random intercept การทำ centring เปลี่ยนความหมายของ fixed intercept แต่ค่าเลื่อนร่วมเฉพาะบุคคลยังเหมือนเดิม เมื่อเพิ่ม slope เฉพาะบุคคล การเปลี่ยนจุดเริ่มต้นยังเปลี่ยนว่าระดับเฉพาะบุคคล ณ จุดใดเรียกว่า random intercept เรื่องนี้สำคัญต่อการตีความความสัมพันธ์ระหว่าง intercept กับ slope

Random intercept ไม่ใช่ standard error ของ baseline รายบุคคล การกระจายในประชากรของมันอธิบาย heterogeneity ส่วนความไม่แน่นอนในการประมาณการกระจายนั้น หรือในการทำนายความเบี่ยงเบนของคนหนึ่ง เป็นอีกปริมาณหนึ่ง

• ประเด็นสำคัญ: Random intercept คือค่าเลื่อนเฉพาะบุคคลหนึ่งค่า ที่ใช้ร่วมกันในการวัดของคนนั้นทุกครั้ง

บทที่ 6 Fixed Slope กับ Random Slope

เส้นทาง BP ที่ขนานกันอาจเป็นข้อจำกัดมากเกินไป บางคนดีขึ้นเร็ว ขณะที่บางคนเปลี่ยนแปลงช้า เราต้องการคงการเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยรายเดือนไว้ พร้อมยอมให้การเปลี่ยนแปลงรายบุคคลต่างกัน

ให้ \(b_{1i}\) แทนความเบี่ยงเบนของบุคคล \(i\) จาก fixed time slope \(\beta_1\) ดังนั้น slope รวมของเขาคือ \(\beta_1+b_{1i}\) เมื่อเพิ่ม random slope จะได้:

\[Y_{ij}=(\beta_0+b_{0i})+(\beta_1+b_{1i})t_{ij}+\varepsilon_{ij}.\]

Fixed slope ยังคงอยู่ในสมการ โดยอธิบายการเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยประชากร ส่วน random slope อธิบายว่าบุคคลหนึ่งต่างจากค่าเฉลี่ยนั้นอย่างไร หากแทน fixed slope ด้วยความเบี่ยงเบนสุ่มที่มีค่าเฉลี่ยศูนย์ จะบังคับให้ slope ประชากรเป็นศูนย์ เว้นแต่มีพจน์อื่นมารองรับ

อ่านหน่วยให้เข้าใจ

ความเบี่ยงเบนของ intercept มีหน่วย mmHg ความเบี่ยงเบนของ time slope มีหน่วย mmHg ต่อเดือน เมื่อนำอย่างหลังคูณด้วยจำนวนเดือน จะได้ความเบี่ยงเบนในมาตราผลลัพธ์

ที่ baseline เวลาเท่ากับศูนย์ ความเบี่ยงเบนของ slope จึงยังไม่มีส่วนต่อ BP ณ ขณะนั้น ขนาดอิทธิพลจะเพิ่มขึ้นเมื่อห่างจากเวลาอ้างอิง จึงอธิบายได้ว่าเหตุใดบุคคลอาจมีค่าห่างกันมากขึ้นหรือน้อยลงระหว่างติดตาม

คนที่เริ่มต้นสูงอาจลดลงเร็วกว่า ช้ากว่า หรือไม่มีความสัมพันธ์อย่างเป็นระบบระหว่างระดับเริ่มต้นกับการเปลี่ยนแปลง Intercept-slope covariance สามารถแทนความเป็นไปได้เหล่านี้ การตีความขึ้นกับจุดเริ่มต้นของเวลา

ข้อมูลต้องรองรับอะไรบ้าง

การเรียนรู้ความแปรปรวนของ slope ต้องมีเวลาที่เปลี่ยนภายในบุคคลและมีจำนวนบุคคลอิสระเพียงพอ การวัดสองครั้งบอกการเปลี่ยนแปลงรายบุคคลที่มี noise ได้ แต่การแยกองค์ประกอบความแปรปรวนหลายส่วนยังอาจยาก การนัดมากขึ้นช่วยอธิบายเส้นทาง ส่วนคนมากขึ้นช่วยอธิบายการแจกแจงประชากร

Random time slope ยังสมมติรูปแบบเฉพาะของความเบี่ยงเบนรายบุคคล คือเป็นเส้นตรงตามมาตราเวลาที่เลือก ไม่สามารถแทนเส้นทาง BP โค้งของทุกคนได้โดยอัตโนมัติ ความโค้งอาจต้องใช้ฟังก์ชันค่าเฉลี่ยอื่น พจน์สุ่มเพิ่มเติม หรือแบบจำลองเชิงวิทยาศาสตร์ที่เหมาะสมกว่า

กราฟเส้นทางรายบุคคลจึงมีประโยชน์ก่อนประมาณแบบจำลอง ช่วยดูว่าเส้นตรงสมเหตุสมผลหรือไม่ และบุคคลดูต่างกันหลัก ๆ ที่ระดับ การเปลี่ยนแปลง หรือทั้งสองอย่าง กราฟช่วยตั้งคำถามเกี่ยวกับแบบจำลอง ไม่ใช่พิสูจน์โครงสร้างความแปรปรวน

• ประเด็นสำคัญ: Random slope เพิ่มความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคลเข้าไปใน fixed slope

บทที่ 7 สี่รูปแบบการผสม Intercept และ Slope

ใช้ \(Y_{ij}\) แทน BP ของบุคคล \(i\) ในการนัด \(j\) ใช้ \(t_{ij}\) แทนเดือน \(\beta_0,\beta_1\) แทนสัมประสิทธิ์ร่วม \(b_{0i},b_{1i}\) แทนความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคล และ \(\varepsilon_{ij}\) แทน error ที่เหลือ สมการที่ใส่คำอธิบายครบคือ:

\[Y_{ij}=\underbrace{\beta_0}_{\text{fixed intercept}}+\underbrace{b_{0i}}_{\text{random intercept}}+\left(\underbrace{\beta_1}_{\text{fixed slope}}+\underbrace{b_{1i}}_{\text{random slope}}\right)t_{ij}+\underbrace{\varepsilon_{ij}}_{\text{residual}}.\]

สร้างเส้นทางจำลองสองเส้นขึ้นใหม่

เลือก intercept ร่วมเท่ากับ 130 และ slope ร่วมเท่ากับ -3.5 กำหนดให้ A มีความเบี่ยงเบน intercept เท่ากับ +10 และความเบี่ยงเบน slope เท่ากับ -1.5 ให้ B มีความเบี่ยงเบน intercept เท่ากับ -10 และความเบี่ยงเบน slope เท่ากับ +1.5

A เริ่มที่ 140 และเปลี่ยนแปลง -5 ต่อเดือน B เริ่มที่ 120 และเปลี่ยนแปลง -2 ต่อเดือน เมื่อถึงเดือนที่สาม A เท่ากับ 125 และ B เท่ากับ 114 จึงสร้างค่าตามตารางกลับมาได้พอดี

นี่คือการแยกองค์ประกอบของเส้นตรงจำลองสองเส้น ไม่ใช่ค่าประมาณความแปรปรวน random effect ในประชากร ไม่ใช่ผลจากซอฟต์แวร์ที่ประมาณแบบจำลอง และไม่ใช่หลักฐานว่าคนสองคนเพียงพอต่อ mixed model ที่น่าเชื่อถือ เราตั้ง residuals เป็นศูนย์โดยตั้งใจเพื่อแยกให้เห็นการคำนวณ

ข้อจำกัดแต่ละแบบเปิดให้เกิดอะไรได้บ้าง

แบบจำลอง A มีเส้นค่าเฉลี่ยเส้นเดียว จึงไม่แทนระดับหรือ slope เฉพาะบุคคลที่คงอยู่ในโครงสร้างค่าเฉลี่ย แบบจำลอง B ให้ระดับต่างกันได้แต่ยังคงเส้นทางขนานกัน จึงแทนการที่ A เริ่มสูงกว่า B ได้ แต่ไม่สร้างอัตราที่ต่างกันของทั้งคู่ได้พอดีหากไม่มี residual departures

แบบจำลอง C ยอมให้อัตราต่างกัน แต่กำหนดให้ระดับค่าเฉลี่ยเฉพาะบุคคล ณ เวลาศูนย์ร่วมกัน เพราะไม่มี random intercept นี่เป็นข้อจำกัดที่มีสาระและผูกกับจุดเริ่มต้นที่เลือก จึงไม่สามารถสร้างระดับ baseline ที่ต่างกันสองระดับในตารางนี้เป็นเส้นทางค่าเฉลี่ยเฉพาะบุคคลได้พอดี

แบบจำลอง D ยอมให้ทั้งระดับและอัตราเฉพาะบุคคลต่างกันได้ การแยกองค์ประกอบตัวอย่างจึงตรงกับโครงสร้างนี้ ความยืดหยุ่นมีประโยชน์เมื่อรูปแบบการศึกษาและสารสนเทศเพียงพอรองรับเท่านั้น ยืดหยุ่นมากขึ้นไม่ได้แปลว่าน่าเชื่อถือมากขึ้นโดยอัตโนมัติ

แต่ละแถวเปรียบเทียบองค์ประกอบแบบจำลอง ไม่ใช่ผลประมาณแบบจำลองที่เสร็จแล้วสี่ชุด สัมประสิทธิ์ fixed และ residuals ที่ประมาณจริงย่อมขึ้นกับข้อมูลและวิธีประมาณค่า จึงไม่ควรนำตัวอย่างที่สร้างด้วยมือไปนำเสนอเป็นการเปรียบเทียบแบบจำลองที่มี likelihood หรือการทดสอบนัยสำคัญจากการประมาณ

• ประเด็นสำคัญ: Fixed slope ยังคงอยู่เมื่อเพิ่ม random slope

บทที่ 8 Random-Effect Variance กับ Residual Variance

Random-effect variance อธิบายว่าเส้นทางค่าเฉลี่ยรายบุคคลต่างกันอย่างไร Residual variance อธิบายความแปรปรวนที่เหลือรอบเส้นทางเหล่านั้นภายใต้แบบจำลองที่เลือก การที่ส่วนหนึ่งมากไม่ได้แปลว่าอีกส่วนหนึ่งต้องมาก

คง \(\tau_0^2\) ไว้แทน random-intercept variance และ \(\sigma^2\) แทน residual variance ที่เป็นอิสระกัน ใน random-intercept model ค่า marginal variance ของ BP หนึ่งค่าสังเกตเท่ากับผลรวมทั้งสอง Marginal หมายถึงการเฉลี่ยครอบคลุมการแจกแจงประชากรของค่าเลื่อนเฉพาะบุคคล

\[\operatorname{Var}(Y_{ij})=\tau_0^2+\sigma^2.\]

สำหรับการนัดสองครั้งที่ต่างกัน ซึ่งมี residual variance เท่ากันและไม่มี residual correlation ให้นิยาม intraclass correlation coefficient หรือ ICC เป็น correlation ภายในบุคคลที่ใช้ร่วมกัน ดังนี้:

\[\operatorname{ICC}=\frac{\tau_0^2}{\tau_0^2+\sigma^2}.\]

หากความแปรปรวนจำลองระหว่างบุคคลเท่ากับ 64 และความแปรปรวนที่เหลือภายในบุคคลเท่ากับ 36 ผลรวมคือ 100 และ ICC เท่ากับ 0.64 ส่วน standard deviations ที่สอดคล้องกันคือ 8 และ 6 mmHg ตัวเลขเหล่านี้ใช้แสดงนิยาม ไม่ใช่ค่าประมาณจากเส้นทางสองเส้นก่อนหน้า

มุมมอง Conditional และ Marginal

Conditional หมายถึงการกำหนด random effects ของบุคคลไว้คงที่ เมื่อ residual errors เป็นอิสระกัน ความเบี่ยงเบนจากการวัดที่เหลือก็เป็นอิสระกัน แต่ในมุม marginal การวัดเดิมเหล่านั้นสัมพันธ์กัน เพราะมีค่าเลื่อนเฉพาะบุคคลที่ไม่ทราบร่วมกันเมื่อพิจารณาทั้งประชากร

ไม่มีข้อขัดแย้ง เมื่อทราบระดับที่คงอยู่ของบุคคล เรากำจัดแหล่งความขึ้นต่อกันหนึ่งส่วนออกไป แต่เมื่อเฉลี่ยครอบคลุมความไม่แน่นอนของระดับร่วมนี้ ความขึ้นต่อกันก็กลับมา

เมื่อมี Random Slope

ให้ \(\tau_1^2\) เป็นความแปรปรวนของความเบี่ยงเบน slope และ \(\tau_{01}\) เป็น intercept-slope covariance ณ เวลา \(t\) ค่า marginal BP variance กลายเป็น:

\[\operatorname{Var}\{Y_i(t)\}=\tau_0^2+2t\tau_{01}+t^2\tau_1^2+\sigma^2.\]

การกระจายระหว่างบุคคลจึงเปลี่ยนตามเวลาได้ Correlation ระหว่างการนัดอาจขึ้นกับเวลาทั้งสองครั้ง ICC คงที่ค่าเดียวจึงสรุปทุกคู่ไม่ได้อีกต่อไป การรายงานตัวเลขเดียวโดยไม่ระบุคู่หรือเวลาอ้างอิงอาจปิดบังโครงสร้างนี้

Random-effect standard deviation วัด heterogeneity ในหน่วยผลลัพธ์หรือหน่วย slope ส่วน standard error วัดความไม่แน่นอนของสัมประสิทธิ์หรือสถิติที่ประมาณ การสับสนสองอย่างนี้ทำให้ดูเหมือนแบบจำลองตอบคนละคำถามกับสิ่งที่ตอบจริง

• ประเด็นสำคัญ: ความแปรปรวนระหว่างบุคคลกับความแปรปรวนการวัดที่เหลือตอบคนละคำถาม

เอกสารอ้างอิงรายละเอียดของโมเดลและซอฟต์แวร์: lme4 model formulation.

Part III. จากสมการสู่การวิเคราะห์ Repeated Measures

บทที่ 9 Fixed Interaction ต่างจาก Random Slope

สมมติว่าการศึกษา BP มีการรักษาสองกลุ่ม คำถามหนึ่งคือการเปลี่ยนแปลงเฉลี่ย BP ของกลุ่มต่างกันหรือไม่ อีกคำถามคือคนภายในกลุ่มการรักษาเดียวกันยังเปลี่ยนแปลงต่างกันหรือไม่

ให้ \(T_i\) เท่ากับหนึ่งสำหรับการรักษาเปรียบเทียบ และศูนย์สำหรับการรักษาอ้างอิง ให้ \(\beta_T\) อธิบายผลต่างค่าเฉลี่ยที่ baseline และ \(\beta_{tT}\) อธิบายผลต่างการเปลี่ยนแปลงรายเดือน แบบจำลองที่มีทั้ง interaction และความแปรปรวนของเส้นทางรายบุคคลคือ:

ในบทนี้ \(\beta_t\) คือ Fixed time slope ของกลุ่มรักษาอ้างอิง ซึ่งก่อนหน้านี้เขียนเป็น \(\beta_1\)

\[Y_{ij}=\beta_0+\beta_tt_{ij}+\beta_TT_i+\beta_{tT}t_{ij}T_i+b_{0i}+b_{1i}t_{ij}+\varepsilon_{ij}.\]

Slope เฉลี่ยกลุ่มอ้างอิงเท่ากับ \(\beta_t\) ส่วน slope เฉลี่ยกลุ่มเปรียบเทียบเท่ากับ \(\beta_t+\beta_{tT}\) ภายในแต่ละกลุ่ม slope ของบุคคล \(i\) ยังรวมความเบี่ยงเบน \(b_{1i}\) ด้วย

ความต่างอย่างเป็นระบบกับ Heterogeneity ที่เหลือ

Fixed treatment-by-time interaction แทนความต่างอย่างเป็นระบบระหว่างแนวโน้มค่าเฉลี่ยกลุ่ม ส่วน random time slope แทนความแปรปรวนระหว่างบุคคลที่เหลือหลังระบุส่วน fixed ทั้งสองอยู่ในแบบจำลองเดียวกันได้ เพราะตอบคนละคำถาม

ตัวอย่างเช่น กลุ่มอ้างอิงอาจเปลี่ยนแปลงเฉลี่ย -3.5 mmHg ต่อเดือน ส่วนกลุ่มเปรียบเทียบเฉลี่ย -4.5 ดังนั้น interaction เท่ากับ -1 mmHg ต่อเดือน แต่ละคนยังอาจเบี่ยงเบนสูงกว่าหรือต่ำกว่า slope เฉลี่ยของกลุ่มตนเอง

การเพิ่ม random slopes ไม่สามารถทดแทน treatment interaction ที่คำถามวิทยาศาสตร์จำเป็นต้องมี หากไม่มี interaction แบบจำลองจะบังคับให้ slope เฉลี่ยเท่ากันข้ามกลุ่ม แม้จะยอมให้บุคคลแตกต่างกัน ในทางกลับกัน interaction ก็ไม่ได้รับประกันว่าทุกคนภายในกลุ่มมีเส้นทางขนานกัน

แยกสารสนเทศระหว่างบุคคลกับภายในบุคคล

เวลาเปลี่ยนภายในบุคคล แต่การรักษาที่ได้รับการจัดสรรมักไม่เปลี่ยน ตัวบ่งชี้การรักษาของบุคคลจึงไม่ได้เปิดเผยโดยตรงว่า BP ของคนเดียวกันนั้นจะดำเนินไปอย่างไรภายใต้การจัดสรรทั้งสองแบบ การตีความเชิงสาเหตุยังขึ้นกับการจัดสรร การติดตาม และคำถามเป้าหมาย

ตัวแปรทำนายอื่นที่เปลี่ยนได้อาจมีทั้งสารสนเทศภายในบุคคลและระหว่างบุคคล เช่น ค่าตัวแปรร่วมที่เกี่ยวกับ BP สูงขึ้นภายในคนเดียวกัน ไม่จำเป็นต้องสัมพันธ์แบบเดียวกับการที่ค่าเฉลี่ยตัวแปรนั้นสูงกว่าระหว่างคน การใส่ค่าเฉลี่ยรายบุคคลร่วมกับความเบี่ยงเบนภายในบุคคลทำให้แยกสองส่วนนี้ชัดเจนเมื่อเกี่ยวข้อง

ตีความ interactions ณ ค่าอ้างอิงที่ระบุ สัมประสิทธิ์การรักษาที่ baseline ใช้กับจุดเริ่มต้นเวลาที่เลือก เมื่อทำ centring ที่เดือนสอง สัมประสิทธิ์จะกลายเป็นผลต่างค่าเฉลี่ยการรักษาที่เดือนสอง การทำ centring เปลี่ยนคำถามที่ผูกกับสัมประสิทธิ์ โดยไม่เปลี่ยนค่าทำนายเมื่อทำอย่างสอดคล้องกัน

• ประเด็นสำคัญ: Fixed interaction อธิบายความต่างระหว่างกลุ่มอย่างเป็นระบบ ส่วน random slope อธิบายความต่างระหว่างบุคคลที่เหลือ

บทที่ 10 Mixed Models จัดการ Correlation และ Variance อย่างไร

Random effect เป็นแหล่งความขึ้นต่อกันอย่างหนึ่ง Errors ที่เหลืออาจสัมพันธ์กัน หรือมี variance ต่างกันในแต่ละการนัดได้ด้วย ทางเลือกเหล่านี้อธิบายคนละส่วนของ covariance model เดียวกัน

ให้ \(\mathbf Y_i\) รวมค่าวัด BP ของบุคคล ให้ \(X_i\) มีแถวตัวแปรทำนายของ fixed effects และ \(\boldsymbol\beta\) เป็นสัมประสิทธิ์ร่วม ให้ \(Z_i\) มีแถวตัวแปรทำนายที่ผูกกับเวกเตอร์ random effects ของบุคคล \(\mathbf b_i\) และให้ \(\boldsymbol\varepsilon_i\) รวม errors ที่เหลือ

ใช้ \(G\) แทน covariance matrix ของ random effects และ \(R_i\) แทน residual covariance matrix เมทริกซ์ covariance บันทึก variances บนแนวทแยง และ covariances ระหว่างปริมาณต่างกันนอกแนวทแยง เมื่อสมมติว่า random effects กับ residual errors เป็นอิสระจากกัน จะได้:

สัญลักษณ์ \(\top\) หมายถึง transpose หรือการสลับแถวกับคอลัมน์ สำหรับ Random intercept และ Time slope แต่ละแถวของ \(Z_i\) คือ \((1,t_{ij})\) การคูณเมทริกซ์รวมส่วนของ Random effects ที่แต่ละคู่การวัดมีร่วมกัน

\[\mathbf Y_i=X_i\boldsymbol\beta+Z_i\mathbf b_i+\boldsymbol\varepsilon_i.\]

\[\operatorname{Var}(\mathbf Y_i)=Z_iGZ_i^\top+R_i.\]

เปรียบเทียบทางเลือกของ Covariance

Random-intercept model ที่มี variance เท่ากันมี compound symmetry คือ marginal variance เท่ากันทุกการนัด และ covariance เท่ากันทุกคู่ที่ต่างกัน เมื่อ residual variances ไม่เท่ากัน covariance ร่วมยังคงอยู่ แต่ correlations มักต่างกัน Correlation คือ covariance หารด้วยผลคูณ marginal standard deviations ทั้งสอง

สำหรับ AR(1) การนัดที่ติดกันและห่างเท่ากันมีพารามิเตอร์ residual correlation หนึ่งค่า ส่วน correlations ที่ห่างมากขึ้นเป็นกำลังของพารามิเตอร์นั้น ช่วงเวลาจริงที่ไม่เท่ากันต้องใช้การแทนเวลาที่เหมาะสม หรือ continuous-time correlation model หมายเลขการนัดไม่อาจใช้แทนเวลาที่ผ่านไปได้โดยอัตโนมัติ

ทางเลือกอื่นและความซ้ำซ้อน

Marginal model สามารถประมาณค่าเฉลี่ยประชากรและจำลอง covariance โดยตรง โดยไม่ต้องทำนาย random effects รายบุคคล Generalized estimating equations หรือ GEE มุ่งประมาณความสัมพันธ์ของค่าเฉลี่ย โดยใช้ working correlation และค่าประมาณความไม่แน่นอนที่เหมาะสม Cluster-robust standard errors ช่วยให้การอนุมานสัมประสิทธิ์ค่าเฉลี่ยทนต่อการระบุ covariance ผิดบางลักษณะ เมื่อมีกลุ่มอิสระเพียงพอและใช้การปรับแก้เหมาะสม

ไม่มีวิธีใดดีที่สุดในทุกสถานการณ์ ควรเลือกตามปริมาณเป้าหมาย เช่น ผลต่างระหว่างกลุ่มรักษาที่เดือนสาม รวมทั้งพิจารณาจำนวนกลุ่ม ข้อสมมติเรื่องข้อมูลสูญหาย รูปแบบการศึกษา และความจำเป็นในการทำนายรายบุคคล การประมาณความไม่แน่นอนแบบ robust ไม่ได้แก้ mean model ที่ผิดหรือข้อมูลสูญหายที่ให้สารสนเทศ

อย่ารวมองค์ประกอบ covariance ที่ไม่จำกัดรูปแบบอย่างไม่พิจารณา Random intercept ร่วมกับ unrestricted residual covariance อาจจัดสรร covariance เดียวกันให้ส่วนใดส่วนหนึ่งก็ได้ ทำให้ระบุแยกส่วนไม่ได้ แบบจำลองต้องแยกสารสนเทศที่มีใน covariance รวม ออกจากการแยกองค์ประกอบที่เราต้องการตีความ

• ประเด็นสำคัญ: สร้าง covariance model เพื่อตอบคำถามวิทยาศาสตร์ ไม่ควรจัดลำดับทุกวิธีจากดีที่สุดไปแย่ที่สุดแบบสากล

เอกสารอ้างอิงรายละเอียดของโมเดลและซอฟต์แวร์: nlme: covariance and unequal residual variances; nlme: AR(1) time covariate.

บทที่ 11 ประมาณ ตีความ และตรวจสอบ Mixed Model

เริ่มจาก contrast ที่ต้องการ รหัสบุคคล เวลานัดจริง และฟังก์ชันค่าเฉลี่ยที่มีเหตุผลรองรับ วาดกราฟ BP ที่สังเกตและการนัดที่ขาดหายก่อนประมาณแบบจำลอง ตัดสินใจว่าสัมประสิทธิ์ใดตอบคำถามวิทยาศาสตร์ และรูปแบบการศึกษารองรับ covariance components ใดได้

คำสั่งตัวอย่าง ซึ่งยังไม่ได้รันการวิเคราะห์

โค้ดต่อไปนี้สมมติว่าจัดเตรียมข้อมูล long format ชื่อ bp แล้ว โดยมี id month treatment และ BP ตัวแปรการรักษาต้องกำหนดกลุ่มอ้างอิงชัดเจน คำสั่งเหล่านี้แสดงไวยากรณ์เท่านั้น ยังไม่ได้รันกับข้อมูลศึกษา และไม่ได้สร้างผลเชิงประจักษ์ที่รายงานในบทความนี้

# R: illustrative only
bp$id <- factor(bp$id)
bp$treatment <- factor(bp$treatment)
m_intercept <- lme4::lmer(
  BP ~ month * treatment + (1 | id),
  data = bp, REML = TRUE
)
m_slope <- lme4::lmer(
  BP ~ month * treatment + (1 + month | id),
  data = bp, REML = TRUE
)
summary(m_slope)
lme4::isSingular(m_slope)
plot(m_slope)

* Stata: illustrative only; treatment is numeric categorical
mixed BP c.month##i.treatment || id: month, ///
    covariance(unstructured) reml
estat recovariance
predict double bp_resid, residuals

ตัวเลือก covariance ของ Stata ในคำสั่งนี้เกี่ยวกับ random intercept และ random month slope ไม่ได้ขอ unrestricted residual covariance ระหว่างการนัด การทำให้ผลจากซอฟต์แวร์ตรงกันต้องกำหนด mean model พจน์สุ่ม ข้อสมมติ residual วิธีประมาณค่า ข้อมูล และ reference coding ให้ตรงกัน

อ่านผลลัพธ์ทีละส่วน

สัมประสิทธิ์ fixed อธิบาย baseline การเปลี่ยนแปลง ความต่างระหว่างกลุ่ม และ interactions ณ ค่าอ้างอิงที่ระบุ Standard errors และ confidence intervals อธิบายความไม่แน่นอนในการประมาณ Random-effect SD อธิบาย heterogeneity ประชากร ส่วน residual SD อธิบายการกระจายที่เหลือในมาตราผลลัพธ์

Random-effect correlation อธิบายความสัมพันธ์ระหว่างความเบี่ยงเบน intercept และ slope เฉพาะบุคคล ความหมายเปลี่ยนตาม time centring ค่า correlation ใกล้ขอบเขตด้านใดด้านหนึ่งอาจส่งสัญญาณว่าสารสนเทศไม่เพียงพอสำหรับโครงสร้าง covariance ที่เลือก

การประมาณค่าและการตรวจสอบ

Maximum likelihood (ML) เลือกพารามิเตอร์ที่ทำให้ข้อมูลที่สังเกตสอดคล้องกับแบบจำลองความน่าจะเป็นที่สมมติมากที่สุด Likelihood วัดความสอดคล้องนี้เมื่อเปลี่ยนค่าพารามิเตอร์ ส่วน restricted maximum likelihood (REML) ประมาณ covariance โดยคำนึงถึง fixed effects ที่ต้องประมาณร่วมด้วย การเปรียบเทียบ likelihood ของโครงสร้าง fixed effects ที่ต่างกันโดยทั่วไปใช้ ML บนค่าสังเกตชุดเดียวกัน ส่วนการเปรียบเทียบด้วย REML ต้องมีโครงสร้าง fixed effects เดียวกัน

Optimizer ที่ลู่เข้าแล้วหมายถึงผ่านเกณฑ์หยุดเชิงตัวเลข ไม่ได้ยืนยันว่าข้อสมมติค่าเฉลี่ย covariance หรือข้อมูลสูญหายเหมาะสม Singular fit หมายถึง covariance ของ random effects ที่ประมาณได้มี rank ลดลง เช่น variance เป็นศูนย์ หรือมีการผสมของ random effects ที่ขึ้นต่อกันสมบูรณ์

ตรวจ residuals เทียบกับ fitted values เวลา การรักษา และบุคคล ตรวจหาความไม่เป็นเส้นตรง การกระจายที่เปลี่ยนไป บุคคลที่ผิดแปลก และรูปแบบต่อเนื่องที่ยังเหลืออยู่ Normality plots เป็นเครื่องมือช่วยวินิจฉัย ไม่ใช่สิ่งทดแทนการประเมินว่า contrast ทางวิทยาศาสตร์ยังคงเสถียรภายใต้ทางเลือกที่สมเหตุสมผลหรือไม่

สำหรับ variance components ที่อยู่บนขอบเขต การแจกแจงอ้างอิงของ likelihood-ratio test ทั่วไปอาจไม่เหมาะสม ใช้วิธีที่มีเหตุผลรองรับ แทนที่จะอ่านการเปรียบเทียบทุกแบบจำลองเสมือน chi-squared test ตามปกติ รายงาน sensitivity analyses ที่เปลี่ยนความไม่แน่นอนหรือการตีความอย่างมีสาระ

• ประเด็นสำคัญ: โค้ดใช้เพื่ออธิบาย ส่วน convergence, singularity ข้อสมมติ และความไม่แน่นอนต้องประเมินแยกกัน

เอกสารอ้างอิงรายละเอียดของโมเดลและซอฟต์แวร์: lme4: singular fits; lme4: estimation and model specification; Stata: mixed; Stata: mixed postestimation.

Part IV. จาก Time สู่ Aortic Sections

บทที่ 12 การวัดซ้ำที่ไม่มีแกนเวลา: ตำแหน่งทางกายวิภาค

ต่อไปเปลี่ยนบริบทอย่างชัดเจนจากการติดตาม BP ไปสู่ repaired tetralogy of Fallot หรือ TOF ซึ่งเป็นโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด ส่วน repaired TOF หมายถึงผู้ที่ได้รับการผ่าตัดแก้ไขแล้ว Four-dimensional flow magnetic resonance imaging หรือ 4D flow MRI สามารถอธิบายการไหลของเลือดในสามมิติเชิงพื้นที่ตลอดรอบการเต้นของหัวใจ

Wall shear stress หรือ WSS อธิบายความเค้นตามแนวสัมผัสที่สัมพันธ์กับเลือดที่ไหลบริเวณผนังหลอดเลือด ค่า WSS ที่ได้จากภาพถ่ายต้องระบุนิยาม หน่วย วิธีประมวลผล และตำแหน่ง ด้านล่างใช้ WSS ตัวอย่างในหน่วยพาสคัล (Pa) โดยไม่ได้อ้างว่าเป็นผลทางคลินิกที่สังเกตจริง

สี่ตำแหน่งในคนเดียวกัน

ชื่อสี่ตำแหน่งสำหรับการสอนคือ AAO, STJ, Before branching และ DAO โดย AAO หมายถึง ascending aorta, STJ หมายถึง sinotubular junction และ DAO หมายถึง descending aorta ส่วน Before branching เป็นชื่อจุดวัดที่การศึกษานี้เลือกใช้ และต้องนิยามทางกายวิภาคชัดเจนใน imaging protocol จริง

การวัดเหล่านี้มีบุคคลร่วมกัน แม้ได้มาจากการตรวจครั้งเดียว ความขึ้นต่อกันไม่จำเป็นต้องอาศัยเวลาติดตาม การวัดซ้ำอาจอธิบายตำแหน่ง เงื่อนไข หรือการนัดได้

Section ในที่นี้เป็นตัวแปรจัดกลุ่ม การใส่หมายเลขหนึ่งถึงสี่ให้ตำแหน่งทั้งสี่ แล้วประมาณ slope เชิงตัวเลขเดียว จะบังคับให้ค่าเฉลี่ยเปลี่ยนเป็นเส้นตรงด้วยช่วงห่างเท่ากันตามรหัสเหล่านั้น ลำดับทางกายวิภาคเพียงอย่างเดียวไม่ใช่เหตุผลรองรับข้อจำกัดนี้

การเข้ารหัสกลุ่มอ้างอิง

ใช้ AAO เป็นกลุ่มอ้างอิง ให้ \(\beta_0\) เป็นค่าเฉลี่ยของตำแหน่งนี้ และนิยาม indicator variables \(S_{\mathrm{STJ}}\), \(S_{\mathrm{Before}}\), \(S_{\mathrm{DAO}}\) ซึ่งแต่ละตัวเท่ากับหนึ่งเมื่อเป็นตำแหน่งตามชื่อ และศูนย์ในกรณีอื่น ให้สัมประสิทธิ์ที่คู่กันอธิบายผลต่างค่าเฉลี่ยของแต่ละตำแหน่งจาก AAO

\[E(Y\mid\text{section})=\beta_0+\beta_{\mathrm{STJ}}S_{\mathrm{STJ}}+\beta_{\mathrm{Before}}S_{\mathrm{Before}}+\beta_{\mathrm{DAO}}S_{\mathrm{DAO}}.\]

มีค่าเฉลี่ยสี่ค่า แต่มีผลต่างจากกลุ่มอ้างอิงที่เลือกเพียงสามค่า การเปลี่ยนกลุ่มอ้างอิงเปลี่ยนชื่อสัมประสิทธิ์และตัวเลข contrasts ขณะที่ค่าเฉลี่ยที่ประมาณทั้งสี่ยังคงเดิม Intercept จึงเป็นค่าเฉลี่ยของตำแหน่งอ้างอิง ไม่ใช่ค่าเฉลี่ย ณ เวลา baseline

Random intercept เพิ่มค่าเลื่อนเฉพาะบุคคลหนึ่งค่าให้ค่าเฉลี่ยทั้งสี่ตำแหน่ง แทนคนที่ WSS มีแนวโน้มสูงหรือต่ำกว่าตลอด profile หลังพิจารณาตัวแปรทำนาย fixed แล้ว แต่ตัวมันเองไม่ได้ทำให้ section contrasts ของแต่ละคนต่างกัน

• ประเด็นสำคัญ: การวัดซ้ำต้องมีหน่วยสังเกตร่วมกัน แต่ไม่จำเป็นต้องมีแกนเวลา

บทที่ 13 Random Slopes สำหรับตัวแปรจัดกลุ่ม: เราประมาณอะไรได้บ้าง?

1. เริ่มจาก Section Contrast แบบสองกลุ่ม

ชั่วคราวเก็บเฉพาะ AAO และ DAO ให้ \(D\) เท่ากับศูนย์สำหรับ AAO และหนึ่งสำหรับ DAO ให้ \(\beta_D\) เป็นผลต่างค่าเฉลี่ยประชากร DAO ลบ AAO ซึ่งเป็น fixed contrast

เมื่อมี random intercept \(b_{0i}\) ค่าเฉลี่ย AAO ของบุคคลเท่ากับ \(\beta_0+b_{0i}\) และค่าเฉลี่ย DAO เท่ากับ \(\beta_0+b_{0i}+\beta_D\) ค่าเลื่อนเฉพาะบุคคลหักล้างกันเมื่อคำนวณ DAO ลบ AAO ทุกคนจึงมี mean contrast ตามแบบจำลองเท่ากัน

2. ยอมให้ Contrast นั้นแตกต่างกัน

เพิ่ม \(b_{Di}\) ซึ่งเป็นความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคลจาก DAO contrast แบบจำลองกลายเป็น:

\[Y_{ij}=\beta_0+b_{0i}+(\beta_D+b_{Di})D_{ij}+\varepsilon_{ij}.\]

ในตัวอย่างจำลอง กำหนดค่าเฉลี่ยประชากร AAO เท่ากับ 1.0 Pa และ DAO contrast เท่ากับ -0.2 Pa ให้คนหนึ่งมีค่าเลื่อนระดับเฉพาะบุคคล +0.1 และความเบี่ยงเบน contrast +0.1 ค่าเฉลี่ยทั้งสองของเขาจึงเท่ากับ 1.1 และ 1.0 ให้อีกคนมีค่าเลื่อนระดับ -0.1 และความเบี่ยงเบน contrast -0.1 ค่าเฉลี่ยจึงเท่ากับ 0.9 และ 0.6

DAO-minus-AAO contrasts ของทั้งคู่เท่ากับ -0.1 และ -0.3 Pa ดังนั้น categorical random slope หมายถึง contrast ที่ต่างกันได้ ไม่จำเป็นต้องมีเวลาทางกายภาพหรือตัวแปรทำนายต่อเนื่อง

3. ขยายเป็นสี่ระดับ

Section สี่ระดับต้องใช้ contrasts อิสระสามตัว โครงสร้าง (1 + section | id) แบบเต็มมีสัมประสิทธิ์สุ่มสี่ตัวต่อคน คือ intercept และความเบี่ยงเบน contrast สามตัว เมื่อ covariance ระหว่างสัมประสิทธิ์เหล่านี้ไม่จำกัดรูปแบบ จะยอมให้ random profile ยืดหยุ่นเต็มที่

การยอมให้เฉพาะ contrast ที่กำหนดล่วงหน้าหนึ่งตัวมีความเบี่ยงเบนเป็นแบบจำลองที่เล็กกว่า โครงสร้างที่จำกัดเช่นนี้อาจระบุค่าได้จากรูปแบบ covariance ที่มีอยู่ ความล้มเหลวของโครงสร้าง saturated ไม่ใช่ข้อห้ามสำหรับ categorical random slopes ทุกแบบ

4. อธิบายสิ่งที่แยกออกจากกันไม่ได้

กรณีสองตำแหน่ง ให้ \(H\) เป็น covariance ของความเบี่ยงเบนค่าเฉลี่ยแฝง AAO และ DAO ของบุคคล โดยมีสมาชิกบนแนวทแยง \(h_{11},h_{22}\) และ covariance \(h_{12}\) เมื่อมีการวัดหนึ่งค่าต่อตำแหน่ง และ residual variance \(\sigma^2\) เท่ากันและเป็นอิสระ covariance ที่สังเกต \(V\) คือ:

\[V=\begin{pmatrix}h_{11}+\sigma^2&h_{12}\\h_{12}&h_{22}+\sigma^2\end{pmatrix}.\]

Variances สองค่าและ covariance หนึ่งค่าให้ปริมาณ covariance ที่สังเกตได้สามค่า Latent covariance มีค่าที่ไม่ทราบสามค่า และ residual variance ที่ปล่อยให้ประมาณอิสระเพิ่มค่าที่สี่ การนับชี้ว่ามีปัญหา ส่วนการสร้างตัวอย่างอย่างชัดเจนพิสูจน์ปัญหานี้

ให้ \(\delta\) เป็นปริมาณ variance บวกขนาดเล็กที่น้อยกว่า residual variance และให้ \(I\) เป็น identity matrix

Identity matrix มีค่าหนึ่งบนแนวทแยงและศูนย์ในตำแหน่งอื่น ดังนั้นการบวก \(\delta I\) จึงเปลี่ยนเฉพาะ variances บนแนวทแยง

แทน \(H\) ด้วย \(H+\delta I\) และแทน \(\sigma^2\) ด้วย \(\sigma^2-\delta\) องค์ประกอบ covariance ทั้งสองยังใช้ได้เมื่อเลือก \(\delta\) เหมาะสม ขณะที่ผลรวม \(V\) ไม่เปลี่ยน

ตัวอย่างเช่น variances บนแนวทแยงที่สังเกตเท่ากับ 0.10 และ covariance เท่ากับ 0.04 อาจเกิดจาก latent diagonal variances เท่ากับ 0.06 บวก residual variance 0.04 หรืออาจเกิดจาก latent diagonal variances 0.08 บวก residual variance 0.02 โดยคง latent covariance เดิม 0.04 เมทริกซ์ latent covariance ทั้งสองใช้ได้ตามเงื่อนไขทางคณิตศาสตร์ และให้ observed covariance เดียวกัน

Covariance matrix ของสี่ตำแหน่งมี variances บนแนวทแยงสี่ค่า และ covariances นอกแนวทแยงที่ต่างกันหกค่า รวมสิบปริมาณ Full latent random profile ใช้ covariance parameters สิบตัวอยู่แล้ว เมื่อเพิ่ม residual variance ที่ปล่อยอิสระจึงรวมเป็นสิบเอ็ดตัว การเลื่อนแนวทแยงแบบเดียวกันยังคง observed covariance ขนาดสี่คูณสี่ไว้เท่าเดิม

การแทนด้วย intercept บวก contrasts สามตัวเป็นการเข้ารหัสระดับแฝงสี่ตำแหน่งใหม่ที่แปลงกลับได้ จึงมีข้อจำกัด identifiability เดียวกัน การเพิ่มจำนวนคนช่วยประมาณ covariance รวมได้แม่นยำขึ้น แต่ไม่ได้แก้ความกำกวมเชิงโครงสร้างนี้ด้วยตัวมันเอง

การวัดซ้ำภายในตำแหน่ง ข้อจำกัด covariance ที่มีเหตุผลรองรับ หรือความคลาดเคลื่อนการวัดที่ทราบจากภายนอก สามารถเพิ่มสารสนเทศหรือข้อสมมติที่ช่วยระบุค่าได้ Unrestricted marginal covariance ประมาณ covariance ของ profile รวมโดยไม่อ้างการแยกองค์ประกอบ การบังคับ residual variance เป็นศูนย์เปลี่ยนการตีความ และต้องมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ชัดเจน

ขยายสัญลักษณ์ \(H\), \(V\) และ \(h_{ab}\) เดิมให้ครอบคลุม section ทั้งสี่ โดย \(a,b\) เป็นดัชนีของ section ค่าแนวทแยงของ \(H\) คือ latent variances และค่านอกแนวทแยงคือ latent covariances เมทริกซ์ observed covariance คือ:

\[V=\begin{pmatrix}h_{11}+\sigma^2&h_{12}&h_{13}&h_{14}\\h_{12}&h_{22}+\sigma^2&h_{23}&h_{24}\\h_{13}&h_{23}&h_{33}+\sigma^2&h_{34}\\h_{14}&h_{24}&h_{34}&h_{44}+\sigma^2\end{pmatrix}.\]

• ประเด็นสำคัญ: Categorical slope คือ random contrast การระบุ variance ของมันขึ้นกับข้อกำหนด covariance และรูปแบบการศึกษาทั้งหมด

บทที่ 14 Variance ร่วมกับ Variance เฉพาะตำแหน่ง

Random intercept อยู่ร่วมกับ residual variance ค่าเดียวหรือ residual variances เฉพาะตำแหน่งได้ ทางเลือกเหล่านี้เปลี่ยนการกระจายการวัดที่เหลือ ไม่ได้เพิ่ม section-contrast slopes เฉพาะบุคคล

ให้ \(\tau^2\) เป็น random-intercept variance และให้ \(\sigma_s^2\) เป็น residual variance สำหรับตำแหน่ง \(s\) สมมติ residual errors เป็นอิสระกันข้ามตำแหน่ง Marginal section variance เท่ากับ \(\tau^2+\sigma_s^2\) และทุกคู่ที่ต่างกันมี covariance ร่วมเท่ากับ \(\tau^2\)

หาก residual variances ต่างกัน pairwise correlations มักต่างกันเพราะตัวหารต่างกัน ค่าเลื่อนร่วมเพียงอย่างเดียวไม่รับประกันว่า correlations เท่ากัน การมี correlations เท่ากันยังต้องมีความสมมาตรที่เกี่ยวข้องของ marginal variances ด้วย

เหตุใด Standard Errors จึงเท่ากันได้

เมื่อเป็นผู้เข้าร่วมที่ข้อมูลครบชุดเดียวกันทุกตำแหน่ง ขนาดกลุ่มเท่ากันข้ามตำแหน่ง โครงสร้าง covariance ร่วมกัน และ mean contrasts สมมาตร standard errors สามารถเท่ากันพอดีได้ แต่ละตำแหน่งมีค่าเฉลี่ยต่างกัน แต่มีสารสนเทศเทียบเท่ากันภายใต้แบบจำลอง Standard errors ที่เท่ากันจึงสอดคล้องกับการคำนวณแบบจำลองที่ถูกต้องได้

ค่านี้ไม่ได้ยืนยันว่าความแปรปรวนทางชีวภาพเท่ากัน Observed SD, model residual SD, random-intercept SD และ SE ของค่าเฉลี่ยหรือ contrast เป็นคนละปริมาณ แต่ละอย่างตอบคนละคำถาม

ให้ \(n\) เป็นจำนวนผู้เข้าร่วมอิสระที่มีข้อมูลครบในหนึ่งกลุ่ม ใน random-intercept model แบบง่ายที่ใช้ variance ร่วม ความแปรปรวนของค่าเฉลี่ยตัวอย่างตำแหน่งหนึ่งเท่ากับ \((\tau^2+\sigma^2)/n\) นิพจน์นี้ไม่มีตัวระบุตำแหน่ง จึงอธิบายได้ว่าเหตุใด SE ของค่าเฉลี่ยแต่ละตำแหน่งจึงเท่ากันในกรณีนี้

ส่วนความแปรปรวนของผลต่างค่าเฉลี่ย AAO ลบ DAO ที่ประมาณได้เท่ากับ \(2\sigma^2/n\) ภายใต้ข้อสมมติเดียวกัน Person intercept ร่วมถูกหักล้างในผลต่างภายในบุคคล SE ของค่าเฉลี่ยรายตำแหน่งที่เท่ากันไม่ได้แปลว่าค่าเฉลี่ยเหล่านั้นเป็นอิสระกัน

ตรวจสอบข้อสมมติ มากกว่าดูเพียงหน้าตาผลลัพธ์

ตรวจการกระจาย residual แยกตามตำแหน่งและกลุ่ม ข้อมูลสูญหาย บุคคลที่มีอิทธิพลต่อผล และความเหมาะสมของ covariance ที่ประมาณ พิจารณาแบบจำลอง variance เฉพาะตำแหน่งเมื่อรูปแบบที่สังเกตและการออกแบบทางวิทยาศาสตร์รองรับ อย่าเปลี่ยนแบบจำลองเพียงเพื่อทำให้คอลัมน์ SE ดูซ้ำน้อยลง

ใน framework nlme ของ R คำสั่ง weights = varIdent(form = ~1 | section) ยอมให้มาตราการกระจาย residual ต่างกันตามระดับ section ไม่ได้เพิ่ม random slopes แบบจำลองยังคง random intercept เดิมและโครงสร้างค่าเฉลี่ย fixed group-by-section เดิมได้

การเปลี่ยนข้อสมมติ covariance อาจเปลี่ยน SEs, confidence intervals และ P values แม้ point estimates ยังคล้ายเดิม ข้อมูลสูญหายและการปรับตัวแปรก็เปลี่ยนค่าประมาณได้เช่นกัน Sensitivity ใดที่เปลี่ยนข้ออนุมานสำคัญทางคลินิกควรรายงาน รวมถึงผลที่อยู่ใกล้เกณฑ์นัยสำคัญที่กำหนดขึ้น

• ประเด็นสำคัญ: ความแม่นยำที่เท่ากันอาจเกิดจากแบบจำลองและรูปแบบการศึกษาที่สมมาตร แต่ยังต้องประเมินความเหมาะสมของ covariance ต่างหาก

เอกสารอ้างอิงรายละเอียดของโมเดลและซอฟต์แวร์: nlme: section-specific variance.

บทที่ 15 กรณีตัวอย่างครบขั้นตอน: 4D Flow MRI ในผู้ได้รับการผ่าตัดแก้ไข TOF

กรณีตัวอย่างครบขั้นตอนนี้ใช้ปริมาณประชากรจำลอง ไม่ใช่ข้อมูลผู้ป่วยหรือผลเชิงประจักษ์ เปรียบเทียบกลุ่ม repaired TOF กับกลุ่มควบคุมที่ AAO, STJ, Before branching และ DAO ผลลัพธ์คือค่าสรุป WSS ระดับตำแหน่งตัวอย่างในหน่วย Pa

คำถาม รูปแบบการศึกษา และข้อมูลตั้งต้นที่ทำซ้ำได้

ถามว่าผลต่างค่าเฉลี่ย TOF ลบกลุ่มควบคุมเปลี่ยนไปตามตำแหน่งหรือไม่ และประมาณผลต่างนั้นในแต่ละตำแหน่ง สมมติว่ามีคนอิสระ 50 คนต่อกลุ่ม แต่ละคนวัดหนึ่งครั้งครบสี่ตำแหน่ง ในการศึกษาจริงต้องกำหนดเกณฑ์คัดเลือก ประวัติการผ่าตัด imaging protocol นิยาม WSS และการเลือก confounders ล่วงหน้า

กำหนด random-intercept variance เท่ากับ 0.04 Pa ยกกำลังสองในทั้งสองกลุ่ม สำหรับการจำลอง ให้สุ่มค่าเลื่อนบุคคลจากการแจกแจงปกติอย่างเป็นอิสระหนึ่งค่า โดยมีค่าเฉลี่ยศูนย์และ SD 0.2 Pa จากนั้นสุ่ม normal errors อิสระสี่ค่าที่มีค่าเฉลี่ยศูนย์และ SDs 0.2, 0.3, 0.2 และ 0.1 Pa นำค่าเฉลี่ยตามกลุ่มและตำแหน่ง ค่าเลื่อน และ error ที่เหมาะสมมาบวกกันสำหรับแต่ละค่าสังเกต

วิธีนี้กำหนดการแจกแจงที่ใช้สร้างข้อมูลจำลองครบถ้วน Random-number generator ที่กำหนด seed จะสร้างตัวอย่างเฉพาะชุดที่ทำซ้ำได้ ซึ่งค่าประมาณจากการ fit จะผันแปรรอบข้อมูลตั้งต้นเหล่านี้ เราไม่ได้อ้างว่าได้สร้างหรือ fit ตัวอย่างเช่นนั้นในบทความนี้

Mean Model และ Covariance

ให้ \(T_i\) ระบุ TOF โดยกลุ่มควบคุมมีค่าเป็นศูนย์ ให้ \(\mu_s\) เป็นค่าเฉลี่ยกลุ่มควบคุมที่ตำแหน่ง \(s\) ให้ \(\Delta_s\) เป็นผลต่าง TOF ลบกลุ่มควบคุม \(b_i\) เป็นค่าเลื่อนบุคคลร่วม และ \(\varepsilon_{is}\) เป็น error ของตำแหน่ง แบบจำลองสำหรับการสอนคือ:

\[Y_{is}=\mu_s+\Delta_sT_i+b_i+\varepsilon_{is}.\]

นี่คือรูปแบบ cell means ของ fixed group-by-section interaction model เมื่อ AAO เป็นกลุ่มอ้างอิง สัมประสิทธิ์กลุ่มเท่ากับ 0.20 Pa และสัมประสิทธิ์ group-by-section interaction อื่นเท่ากับ -0.10, -0.15 และ -0.20 Pa ค่าเหล่านี้เข้ารหัส group contrasts สี่ตัวเดียวกับในตาราง

Random intercept แทนความแปรปรวนของระดับเฉพาะบุคคลที่มีร่วมกัน Residual variances แทนการกระจายที่เหลือต่างกันข้ามตำแหน่ง ไม่มี full random-section profile จึงหลีกเลี่ยงความกำกวมของ saturated random profile ร่วมกับ error ที่ปล่อยอิสระ

คำนวณความแม่นยำจากข้อสมมติที่ระบุ

Marginal variances เท่ากับ 0.08, 0.13, 0.08 และ 0.05 Pa ยกกำลังสอง สำหรับสองกลุ่มอิสระกลุ่มละ 50 คน ความแปรปรวนของผลต่างค่าเฉลี่ยตัวอย่างที่ตำแหน่งหนึ่งเท่ากับ marginal variance ของตำแหน่งนั้นคูณ \(1/50+1/50\) เมื่อถือว่าข้อมูลตั้งต้น covariance เหล่านี้เป็นค่าที่ทราบ จะได้ SEs ประมาณ 0.057, 0.072, 0.057 และ 0.045 Pa

เพื่อเปรียบเทียบ กำหนด residual variance ร่วมเท่ากับ 0.045 ซึ่งเป็นค่าเฉลี่ยเลขคณิตของ residual variances ทั้งสี่ที่ระบุ เมื่อคง random-intercept variance ที่ 0.04 จะได้ marginal variance 0.085 ทุกตำแหน่ง SE ตัวอย่างที่สอดคล้องกันประมาณ 0.058 Pa ในทุกตำแหน่ง

การเปรียบเทียบนี้แยกให้เห็นผลของข้อสมมติ covariance ค่า pooled variance เป็นค่าที่กำหนดเพื่อการสอน ไม่ใช่ค่าประมาณ ML หรือ REML ที่อ้างว่ามาจากข้อมูล เมื่อตัวอย่างมีขนาดจำกัดและต้องประมาณ covariance parameters ค่า fitted SEs และ reference distributions จริงต้องอาศัยวิธีวิเคราะห์ที่เลือก

ภายใต้ heterogeneous variances ที่ทราบและการประมาณด้วยการแจกแจงปกติ ช่วง 95% ที่ยังไม่ปรับ multiplicity ของ AAO contrast อยู่ประมาณ 0.089 ถึง 0.311 Pa นี่เป็นตัวอย่างคำนวณเชิงวิเคราะห์ที่มีศูนย์กลาง ณ synthetic effect ที่กำหนด ไม่ใช่ empirical confidence interval จากการศึกษาที่เสร็จแล้ว

Interaction และ Multiplicity

Group-by-section interaction ถามว่า group contrasts ทั้งสี่เท่ากันหรือไม่ ต่างจากการถามว่า group contrast ของตำแหน่งหนึ่งเท่ากับศูนย์หรือไม่ กำหนด primary contrast และกลุ่มของ contrasts เพิ่มเติมก่อนดูผล แล้วใช้กลยุทธ์ multiplicity ที่เหมาะสม

ผลต่างระหว่าง group contrasts ของ AAO กับ DAO เท่ากับ 0.20 Pa ภายในบุคคล ค่าเลื่อนร่วมถูกหักล้างเมื่อเปรียบเทียบสองตำแหน่ง ภายใต้ข้อสมมติจำลอง SE ของ difference-in-differences นี้ประมาณ 0.045 Pa เพราะความแปรปรวนเท่ากับ \((0.04+0.01)(1/50+1/50)\)

แผน Diagnostics และ Sensitivity

ตรวจการแจกแจง residual การกระจายแยกตามตำแหน่งและกลุ่ม profiles ที่ผิดแปลก ตำแหน่งที่ขาดหาย และ convergence เปรียบเทียบแบบจำลอง common residual variance กับทางเลือก section-specific ที่มีเหตุผลรองรับ โดยคงคำถามทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับค่าเฉลี่ยเดิม Marginal model ที่มี covariance ซึ่งประมาณได้ หรือ cluster-robust analysis ที่ปรับแก้เหมาะสม สามารถใช้ตรวจ sensitivity เพิ่มเติม

อย่าเพิ่ม unrestricted residual covariance ซ้อนบน unrestricted latent profile หรือการแยก random intercept ที่ซ้ำซ้อน ระบุข้อสมมติข้อมูลสูญหาย และตรวจว่า profiles ที่ข้อมูลไม่ครบต่างจากที่ครบอย่างเป็นระบบหรือไม่ ความต่างระหว่างกลุ่มจากข้อมูลสังเกตต้องพิจารณา confounding อย่างรอบคอบ และตีความเป็นผลของการผ่าตัดแก้ไขโดยอัตโนมัติไม่ได้

ตัวอย่างข้อความ Methods

สำหรับแบบฝึกสอนด้วยค่าจำลองนี้ WSS แทนด้วย Gaussian linear mixed model ที่มี fixed group, categorical section และ interaction ของทั้งคู่ ร่วมกับ random intercept ระดับบุคคล กำหนด residual variances เฉพาะตำแหน่ง และใช้ residual variance ร่วมเป็นข้อสมมติ sensitivity กำหนด group contrasts และผลต่างระหว่าง contrasts เหล่านั้นก่อนคำนวณ

ตัวอย่างข้อความ Results

ผลต่าง TOF ลบกลุ่มควบคุมที่กำหนดเท่ากับ 0.20, 0.10, 0.05 และ 0.00 Pa ในสี่ตำแหน่ง เมื่อทราบข้อมูลตั้งต้น covariance จำลอง ค่า SEs โดยประมาณที่สอดคล้องกันเท่ากับ 0.057, 0.072, 0.057 และ 0.045 Pa การบังคับใช้ residual variance ร่วมที่กำหนดทำให้ SEs เท่ากันประมาณ 0.058 Pa ทั้งหมดนี้เป็นตัวอย่างการคำนวณ ไม่ใช่หลักฐานเกี่ยวกับผู้ป่วย repaired TOF

รายงานจริงต้องแทนข้อมูลตั้งต้นเหล่านี้ด้วยค่าประมาณที่ตรวจสอบแล้ว confidence intervals ผล diagnostics และวิธีวิจัยที่อธิบายครบถ้วน ต้องแยกผลหลักจากผล sensitivity และระบุการเปลี่ยนแปลงการตีความ บทบาทแต่ละส่วนของแบบจำลองยังตรวจสอบย้อนกลับได้: fixed effects อธิบายค่าเฉลี่ยตามกลุ่มและตำแหน่ง random effects อธิบายความเบี่ยงเบนเฉพาะบุคคลร่วม และ residual structure อธิบายการกระจายและความขึ้นต่อกันที่เหลือ

• ประเด็นสำคัญ: ตัวอย่างการคำนวณแสดงตรรกะแบบจำลองได้ โดยไม่แต่งข้อมูลคลินิก ผลจากการ fit หรือข้อสรุปเชิงประจักษ์ขึ้นมา

เอกสารอ้างอิงรายละเอียดของโมเดลและซอฟต์แวร์: nlme: fitting the stated mean and covariance model.

Concept checklist: ตรวจสอบความเข้าใจ

อ่านต่อในวิกิ: [[describe-data-structure-models]] [[mixed-model-random-slopes-th]] [[correlated-data-model-guide]] [[mixed-model-random-intercept-shared-offset-th]]