ปฏิกิริยาสัมพันธ์ขึ้นกับมาตรวัด: คำว่า 'ไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์' ต้องระบุหน่วยเสมอ

Read the English version

บทคัดย่อ

ในตัวอย่างคำนวณด้วยมือ การทบทวนข้อมูลของหอผู้ป่วยพบภาวะเพ้อสับสนเฉียบพลัน (delirium) หลังผ่าตัดใน 10% ของผู้ป่วยสูงอายุที่ไม่มีทั้งภาวะเปราะบาง (frailty) และภาวะสมองเสื่อม (dementia) ใน 20% ของผู้ป่วยที่มีอย่างใดอย่างหนึ่ง และใน 40% ของผู้ป่วยที่มีทั้งสองอย่าง นักวิเคราะห์คนหนึ่งรายงานว่าไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์ (interaction) อีกคนรายงานว่ามีปฏิกิริยาสัมพันธ์เชิงบวก และทั้งสองคนถูกต้อง เพราะใช้มาตรวัด (scale) ต่างกัน บนมาตรวัดแบบคูณ (multiplicative scale) ซึ่งใช้อัตราส่วนความเสี่ยง (risk ratio) อัตราส่วนความเสี่ยงร่วมเท่ากับ 4 ซึ่งเท่ากับผลคูณของอัตราส่วนความเสี่ยงแยก 2 x 2 บนมาตรวัดแบบบวก (additive scale) ซึ่งใช้ผลต่างความเสี่ยง (risk difference) ความเสี่ยงส่วนเกินร่วมเท่ากับ 0.30 มากกว่าผลบวกของความเสี่ยงส่วนเกินแยกซึ่งเท่ากับ 0.20 จากอัตราส่วนความเสี่ยง ความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (relative excess risk due to interaction, RERI) เท่ากับ 1 สัดส่วนที่เกิดจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (attributable proportion, AP) เท่ากับ 0.25 และดัชนีเสริมฤทธิ์ (synergy index, SI) เท่ากับ 1.5 หากคำนวณจากอัตราส่วนออดส์ (odds ratio) RERI จะเท่ากับ 2.50 เพราะภาวะเพ้อพบบ่อย บทความนี้สรุปว่าทุกข้อความเกี่ยวกับปฏิกิริยาสัมพันธ์ต้องระบุมาตรวัด และรายงานควรแสดงทุกชุดรวมของปัจจัยสองตัวเทียบกับกลุ่มอ้างอิงเดียว พร้อมมาตรวัดแบบบวกและแบบคูณ

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

การทบทวนข้อมูลภาวะเพ้อที่ได้สองข้อสรุป

หอผู้ป่วยผู้สูงอายุแห่งหนึ่งทบทวนข้อมูลภาวะเพ้อสับสนเฉียบพลัน (delirium) ซึ่งเป็นความผิดปกติเฉียบพลันของสมาธิและการรับรู้ หลังผ่าตัดในผู้สูงอายุ โดยแบ่งผู้ป่วยตามภาวะเปราะบาง (frailty) และภาวะสมองเสื่อม (dementia) ที่บันทึกไว้ก่อนผ่าตัด ในตัวอย่างคำนวณด้วยมือนี้ ภาวะเพ้อเกิดใน 10% ของผู้ป่วยที่ไม่มีทั้งสองอย่าง 20% ของผู้ป่วยที่มีเฉพาะภาวะเปราะบาง 20% ของผู้ป่วยที่มีเฉพาะภาวะสมองเสื่อม และ 40% ของผู้ป่วยที่มีทั้งสองอย่าง

นักวิเคราะห์สองคนสรุปตัวเลขสี่ค่าชุดเดียวกัน คนแรกรายงานว่า "ไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์ระหว่างภาวะเปราะบางกับภาวะสมองเสื่อม" คนที่สองรายงานว่า "มีปฏิกิริยาสัมพันธ์เชิงบวก คือเมื่อมีทั้งสองปัจจัย ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นมากกว่าผลรวมของผลแยกกัน" ทั้งสองข้อสรุปตามมาจากข้อมูลอย่างถูกต้อง และทั้งสองยังไม่ครบถ้วน

คำที่ขาดไปคือมาตรวัด (scale) นักวิเคราะห์คนแรกเปรียบเทียบความเสี่ยงด้วยการหาร คนที่สองด้วยการลบ

ปฏิกิริยาสัมพันธ์ในแบบจำลองถดถอยหมายถึงอะไร

ให้ปัจจัยแรกเป็น $A$ และปัจจัยที่สองเป็น $Z$ ลงรหัสเป็น 1 เมื่อมีและ 0 เมื่อไม่มี ในการทบทวนข้อมูลนี้ $A$ คือภาวะเปราะบาง และ $Z$ คือภาวะสมองเสื่อม ให้ $Y$ เป็นผลลัพธ์ ลงรหัสเป็น 1 เมื่อเกิดภาวะเพ้อ แบบจำลองถดถอย (regression model) ที่มีทั้งสองปัจจัยและผลคูณของทั้งสองคือ

$$g\{\Pr(Y = 1)\} = \beta_0 + \beta_1 A + \beta_2 Z + \beta_3 AZ$$

ในสมการนี้ $\Pr(Y = 1)$ คือความเสี่ยง และ $\beta$ แต่ละตัวคือสัมประสิทธิ์ (coefficient) ฟังก์ชันเชื่อมโยง (link function) $g$ คือการแปลงความเสี่ยงที่แบบจำลองเขียนเป็นผลบวก ได้แก่ตัวความเสี่ยงเอง (identity link) ลอการิทึมของความเสี่ยง (log link) หรือลอการิทึมของออดส์ (logit link)

บนมาตรวัดของ $g$ ผลของ $A$ คือ $\beta_1 + \beta_3 Z$ นั่นคือ $\beta_1$ เมื่อ $Z = 0$ และ $\beta_1 + \beta_3$ เมื่อ $Z = 1$ ปฏิกิริยาสัมพันธ์ (interaction) ในความหมายของแบบจำลองนี้คือ $\beta_3 \ne 0$ ซึ่งหมายความว่าผลของปัจจัยหนึ่งขึ้นกับระดับของอีกปัจจัยหนึ่ง ดังนั้น $\beta_1$ ซึ่งมักเรียกว่าผลหลัก (main effect) ของ $A$ จึงเป็นผลของ $A$ เฉพาะเมื่อ $Z = 0$

พจน์ผลคูณมีลักษณะสมมาตร ผลของ $Z$ คือ $\beta_2 + \beta_3 A$ โดยใช้ $\beta_3$ ตัวเดียวกัน ดังนั้น "ภาวะเปราะบางเปลี่ยนผลของภาวะสมองเสื่อม" กับ "ภาวะสมองเสื่อมเปลี่ยนผลของภาวะเปราะบาง" จึงเป็นข้อความเดียวกัน เมื่อปัจจัยที่สองคือครั้งที่วัดในการทดลองที่วัดผลซ้ำ ดู ปฏิกิริยาสัมพันธ์ระหว่างการรักษากับเวลา: สัมประสิทธิ์ตัวไหนคือผลของการรักษา

สิ่งที่ $\beta_3$ วัดขึ้นกับ $g$ มันคือผลต่างของผลต่างความเสี่ยง (identity link) หรือลอการิทึมของอัตราส่วนของอัตราส่วนความเสี่ยง (log link) หรือของอัตราส่วนออดส์ (logit link) ข้อมูลชุดเดียวกันอาจให้ $\beta_3 = 0$ ภายใต้ฟังก์ชันเชื่อมโยงแบบหนึ่ง แต่ไม่เป็นเช่นนั้นภายใต้อีกแบบหนึ่ง

ความเสี่ยงสี่ค่าชุดเดียว สองข้อสรุป

เขียน $p_{az}$ แทนความเสี่ยงเมื่อ $A = a$ และ $Z = z$ ดังนั้น $p_{00}$ คือความเสี่ยงเมื่อไม่มีปัจจัยใดเลย และ $p_{11}$ คือความเสี่ยงเมื่อมีทั้งสอง อัตราส่วนความเสี่ยงแต่ละค่าเปรียบเทียบกลุ่มหนึ่งกับกลุ่มอ้างอิง (reference group) ซึ่งคือกลุ่มที่ไม่มีปัจจัยใดเลย: $\mathrm{RR}_{10} = p_{10}/p_{00}$, $\mathrm{RR}_{01} = p_{01}/p_{00}$ และ $\mathrm{RR}_{11} = p_{11}/p_{00}$

ความเสี่ยงสี่ค่าจากการทบทวนข้อมูล

ปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบคูณ (Multiplicative Interaction)

ในที่นี้ มาตรวัดแบบคูณ (multiplicative scale) คือมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยง ผลอยู่ในรูปอัตราส่วนความเสี่ยงและรวมกันด้วยการคูณ การไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดนี้หมายความว่า

$$\mathrm{RR}_{11} = \mathrm{RR}_{10} \times \mathrm{RR}_{01}$$

นั่นคืออัตราส่วนความเสี่ยงร่วมเท่ากับผลคูณของอัตราส่วนความเสี่ยงแยก และ $\beta_3$ ของ log link เท่ากับ 0 [1] ในการทบทวนข้อมูลนี้ $\mathrm{RR}_{11}/(\mathrm{RR}_{10} \times \mathrm{RR}_{01}) = 4/(2 \times 2) = 1$ จึงไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยง แบบจำลองลอจิสติก (logistic model) ทำงานบนมาตรวัดแบบคูณอีกมาตรวัดหนึ่ง คือมาตรวัดอัตราส่วนออดส์ ซึ่งข้อสรุปอาจต่างออกไป (ดูข้อผิดพลาดที่พบบ่อย)

ปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบบวก (Additive Interaction)

มาตรวัดแบบบวก (additive scale) คือมาตรวัดผลต่างความเสี่ยง ผลอยู่ในรูปผลต่างความเสี่ยงและรวมกันด้วยการบวก การไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดนี้หมายความว่า

$$p_{11} - p_{00} = (p_{10} - p_{00}) + (p_{01} - p_{00})$$

นั่นคือความเสี่ยงส่วนเกินร่วมเท่ากับผลบวกของความเสี่ยงส่วนเกินแยก เมื่อจัดสมการใหม่ ค่าคอนทราสต์ของปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบบวก (additive interaction contrast) $p_{11} - p_{10} - p_{01} + p_{00}$ เท่ากับ 0 เช่นเดียวกับ $\beta_3$ ของ identity link

ในการทบทวนข้อมูลนี้ ความเสี่ยงส่วนเกินแยกเท่ากับ 0.10 ทั้งสองค่า รวมกันได้ 0.20 แต่ความเสี่ยงส่วนเกินร่วมเท่ากับ 0.30 ค่าคอนทราสต์คือ $0.40 - 0.20 - 0.20 + 0.10 = 0.10$ ซึ่งเป็นปฏิกิริยาสัมพันธ์เชิงบวกบนมาตรวัดแบบบวก Rothman และคณะเสนอว่าความเบี่ยงเบนจากการบวกสำคัญที่สุดต่อสาธารณสุข เพราะบอกว่าการจัดการปัจจัยหนึ่งป้องกันผู้ป่วยได้มากที่สุดที่ใด [2]

มาตรวัดสามตัวของปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบบวก

การศึกษาผู้ป่วยและกลุ่มควบคุม (case-control study) ซึ่งเลือกผู้ป่วยตามว่ามีผลลัพธ์หรือไม่ ประมาณความเสี่ยงไม่ได้ และแบบจำลองถดถอยสำหรับผลลัพธ์แบบสองค่ามักรายงานอัตราส่วน การหารค่าคอนทราสต์แบบบวกด้วย $p_{00}$ เขียนค่านั้นใหม่ในรูปอัตราส่วนความเสี่ยง และได้มาตรวัดสามตัว [1] บทความคู่กันเรื่อง RERI, AP และ synergy index (ภาษาอังกฤษ) อธิบายเรื่องนี้ต่อไปอีก

ความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (Relative Excess Risk due to Interaction, RERI)

ความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (relative excess risk due to interaction, RERI) คือค่าคอนทราสต์ของปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบบวกหารด้วย $p_{00}$:

$$\mathrm{RERI} = \mathrm{RR}_{11} - \mathrm{RR}_{10} - \mathrm{RR}_{01} + 1$$

ในที่นี้ $\mathrm{RR} - 1$ เรียกว่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกิน (excess relative risk) RERI จึงเป็นความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินร่วมลบด้วยค่าแยกสองค่า RERI เท่ากับ 0 เมื่อไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดแบบบวก เป็นบวกเมื่อผลร่วมมากกว่าผลรวม และเป็นลบเมื่อน้อยกว่า

สัดส่วนที่เกิดจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (Attributable Proportion, AP)

สัดส่วนที่เกิดจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (attributable proportion due to interaction, AP) คือ RERI หารด้วยอัตราส่วนความเสี่ยงร่วม:

$$\mathrm{AP} = \frac{\mathrm{RERI}}{\mathrm{RR}_{11}}$$

มันคือค่าคอนทราสต์แบบบวกหารด้วย $p_{11}$ ซึ่งเป็นส่วนของความเสี่ยงในกลุ่มที่มีทั้งสองปัจจัยที่ค่าคอนทราสต์อธิบายได้ จะอ่านว่าเกิดจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ได้ก็ต่อเมื่ออัตราส่วนความเสี่ยงปราศจากตัวกวน (confounding)

ดัชนีเสริมฤทธิ์ (Synergy Index, SI)

ดัชนีเสริมฤทธิ์ (synergy index, SI) คืออัตราส่วนของความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกิน:

$$\mathrm{SI} = \frac{\mathrm{RR}_{11} - 1}{(\mathrm{RR}_{10} - 1) + (\mathrm{RR}_{01} - 1)}$$

SI เท่ากับ 1 เมื่อไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดแบบบวก และมากกว่า 1 เมื่อความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินร่วมมากกว่าผลรวมของค่าแยก แม้ชื่อจะสื่อถึงการเสริมฤทธิ์ แต่มันเป็นเพียงการคำนวณบนมาตรวัดแบบบวก (ผลต่างความเสี่ยง) ไม่ใช่กลไก

มาตรวัดทั้งสามถูกพัฒนาขึ้นสำหรับปัจจัยที่เพิ่มความเสี่ยง เมื่อมีปัจจัยป้องกัน ค่าของมาตรวัดขึ้นกับกลุ่มอ้างอิง จึงมักเปลี่ยนรหัสให้ชุดรวมที่เสี่ยงต่ำที่สุดเป็นกลุ่มอ้างอิง [3]

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ: การทบทวนข้อมูลบนมาตรวัดทั้งสองแบบ

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ ความเสี่ยงของภาวะเพ้อคือ 0.10 เมื่อไม่มีปัจจัยใดเลย 0.20 เมื่อมีเฉพาะภาวะเปราะบาง 0.20 เมื่อมีเฉพาะภาวะสมองเสื่อม และ 0.40 เมื่อมีทั้งสองอย่าง กลุ่มที่ไม่มีปัจจัยใดเลยเป็นกลุ่มอ้างอิง

1. อัตราส่วนความเสี่ยงแยก

   \[ \mathrm{RR}_{10} = \mathrm{RR}_{01} = \frac{0.20}{0.10} = 2 \]

   แต่ละปัจจัยตามลำพังสัมพันธ์กับความเสี่ยงเป็นสองเท่าของกลุ่มอ้างอิง

2. อัตราส่วนความเสี่ยงร่วม

   \[ \mathrm{RR}_{11} = \frac{0.40}{0.10} = 4 \]

   เมื่อมีทั้งสองปัจจัยพร้อมกัน สัมพันธ์กับความเสี่ยงเป็นสี่เท่าของกลุ่มอ้างอิง

3. มาตรวัดแบบคูณ

   \[ \frac{\mathrm{RR}_{11}}{\mathrm{RR}_{10} \times \mathrm{RR}_{01}} = \frac{4}{2 \times 2} = 1 \]

   ไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยง

4. มาตรวัดแบบบวก

   \[ 0.40 - 0.20 - 0.20 + 0.10 = 0.10 \]

   ความเสี่ยงส่วนเกินร่วม 0.30 มากกว่าผลรวมของความเสี่ยงส่วนเกินแยก 0.10 + 0.10 = 0.20 จึงมีปฏิกิริยาสัมพันธ์เชิงบวกบนมาตรวัดแบบบวก

5. ภาวะเปราะบางภายในแต่ละระดับของภาวะสมองเสื่อม

   ในผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะสมองเสื่อม ความเสี่ยงคือ 0.10 เมื่อไม่มีภาวะเปราะบาง และ 0.20 เมื่อมี ในผู้ป่วยที่มีภาวะสมองเสื่อม ความเสี่ยงคือ 0.20 และ 0.40 อัตราส่วนความเสี่ยงของภาวะเปราะบางเท่ากับ 2 ในทั้งสองชั้นย่อย (stratum) ส่วนผลต่างความเสี่ยงเท่ากับ 0.10 ในชั้นหนึ่งและ 0.20 ในอีกชั้นหนึ่ง

6. RERI

   \[ \mathrm{RERI} = 4 - 2 - 2 + 1 = 1 \]

   ค่านี้เท่ากับค่าคอนทราสต์แบบบวกหารด้วยความเสี่ยงของกลุ่มอ้างอิง คือ 0.10/0.10

7. AP

   \[ \mathrm{AP} = \frac{1}{4} = 0.25 \]

   หนึ่งในสี่ของความเสี่ยงในกลุ่มที่มีทั้งสองปัจจัย คือ 0.10 จาก 0.40 เป็นค่าคอนทราสต์แบบบวก

8. SI

   \[ \mathrm{SI} = \frac{4 - 1}{(2 - 1) + (2 - 1)} = \frac{3}{2} = 1.5 \]

   ความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินร่วมเป็นหนึ่งเท่าครึ่งของผลรวมของค่าแยก

ผลลัพธ์: ไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดแบบคูณ (อัตราส่วนความเสี่ยง) โดยอัตราส่วนเท่ากับ 1 แต่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์เชิงบวกบนมาตรวัดแบบบวก (ค่าคอนทราสต์ 0.10, RERI 1, AP 0.25, SI 1.5) ข้อสรุปทั้งสองยังไม่ครบถ้วนหากไม่ระบุมาตรวัด

การประมาณ RERI จากแบบจำลองถดถอย

ในทางปฏิบัติ อัตราส่วนความเสี่ยงได้จากแบบจำลอง ซึ่งมักปรับด้วยตัวกวน เมื่อใช้ log link ค่า $e^{\beta_1}$, $e^{\beta_2}$ และ $e^{\beta_1 + \beta_2 + \beta_3}$ ประมาณ $\mathrm{RR}_{10}$, $\mathrm{RR}_{01}$ และ $\mathrm{RR}_{11}$ เครื่องหมายหมวก (hat) แสดงค่าประมาณ:

$$\widehat{\mathrm{RERI}} = e^{\hat\beta_1 + \hat\beta_2 + \hat\beta_3} - e^{\hat\beta_1} - e^{\hat\beta_2} + 1$$

นี่คือ RERI ที่แทนอัตราส่วนความเสี่ยงแต่ละค่าด้วยค่าประมาณของมัน การประมาณชุดเดียวกันให้ $e^{\hat\beta_3}$ เป็นมาตรวัดแบบคูณ (อัตราส่วนความเสี่ยง) แบบจำลอง log-binomial ใช้ log link แต่อาจไม่ลู่เข้า (converge) เมื่อความเสี่ยงสูง Getting a Risk Ratio for a Common Outcome (ภาษาอังกฤษ) ว่าด้วยกรณีนั้น

แบบจำลองลอจิสติกที่ประมาณจากการศึกษาแบบโคฮอร์ต (cohort study) ให้อัตราส่วนออดส์ ซึ่งประมาณอัตราส่วนความเสี่ยงได้ก็ต่อเมื่อผลลัพธ์พบน้อยในทุกชุดรวมของปัจจัย [1] ภาวะเพ้อไม่ใช่ผลลัพธ์ที่พบน้อย (ดูข้อผิดพลาดที่พบบ่อย)

RERI เป็นฟังก์ชันไม่เชิงเส้นของสัมประสิทธิ์สามตัว วิธีเดลตา (delta method) ประมาณค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐานจากความแปรปรวนและความแปรปรวนร่วมของสัมประสิทธิ์เหล่านั้น โดยใช้การประมาณด้วยเส้นตรงบริเวณใกล้ค่าประมาณ [4] อีกทางหนึ่งคือบูตสแตรป (bootstrap) ซึ่งประมาณแบบจำลองใหม่กับข้อมูลที่สุ่มซ้ำ

ปฏิกิริยาสัมพันธ์เทียบกับการปรับผล (Interaction Versus Effect Modification)

ทั้งสองคำตอบคำถามเชิงสาเหตุที่ต่างกัน [5] ปฏิกิริยาสัมพันธ์ ในความหมายเชิงสาเหตุเกี่ยวกับการแทรกแซงปัจจัยทั้งสอง คือการกำหนด $A$ และ $Z$ พร้อมกันทำให้ความเสี่ยงเปลี่ยนมากกว่าหรือน้อยกว่าที่การกำหนดแต่ละปัจจัยแยกกันทำนายไว้ บนมาตรวัดที่ระบุหรือไม่ การปรับผล (effect modification) เกี่ยวกับสิ่งสัมผัสเพียงตัวเดียว คือผลของ $A$ ต่างกันตามระดับของ $Z$ หรือไม่ โดย $Z$ ไม่จำเป็นต้องแทรกแซงได้ เช่นเพศ

RERI, AP และ SI คำนวณด้วยวิธีเดียวกันไม่ว่าจะอ่านแบบใด สิ่งที่ต่างคือตัวกวนที่ต้องควบคุมก่อนอ่านเป็นผล สำหรับการปรับผลคือตัวกวนของ $A$ ภายในแต่ละระดับของ $Z$ สำหรับปฏิกิริยาสัมพันธ์คือตัวกวนของ $Z$ ด้วย เพราะถือว่าทั้งสองปัจจัยเป็นสาเหตุ [5] ตัวกวน (confounding) ซึ่งเป็นอคติ (bias) ต้องจัดการก่อน

ในการทบทวนข้อมูลนี้ ภาวะเปราะบางและภาวะสมองเสื่อมเป็นลักษณะที่ไม่มีใครกำหนดให้ผู้ป่วย การอ่านที่เป็นธรรมชาติจึงเป็นการปรับผล ความสัมพันธ์ของภาวะเปราะบางกับภาวะเพ้อต่างกันระหว่างกลุ่มที่มีและไม่มีภาวะสมองเสื่อมบนมาตรวัดผลต่างความเสี่ยง แต่ไม่ต่างบนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยง

ทะเบียนจำลอง: การปรับผลโดยภาวะเปราะบาง

ทะเบียนผู้ป่วยกระดูกสะโพกหัก (hip-fracture registry) ที่เป็นข้อมูลจำลองให้ตัวอย่างที่รู้คำตอบ ผู้ป่วยได้รับการผ่าตัดภายใน 24 ชั่วโมงหลังรับเข้า (ผ่าตัดเร็ว) หรือช้ากว่านั้น และผลลัพธ์คือภาวะเพ้อ การจำลองกำหนดให้การผ่าตัดเร็วมีผลในผู้ป่วยที่ไม่เปราะบาง และไม่มีผลในผู้ป่วยที่เปราะบาง

ความเสี่ยงของภาวะเพ้อตามช่วงเวลาผ่าตัดในแต่ละชั้นของภาวะเปราะบาง

การปรับจุดกึ่งกลางของตัวปรับผลต่อเนื่อง (Centering a Continuous Modifier)

เมื่อ $Z$ เป็นตัวแปรต่อเนื่อง เช่นอายุเป็นปี $\beta_1$ คือผลของ $A$ ที่อายุ 0 ปี ซึ่งมักอยู่นอกช่วงของข้อมูล การปรับจุดกึ่งกลาง (centering) แทน $Z$ ด้วย $Z - c$ เมื่อ $c$ คือค่าที่มีความหมาย เช่นอายุเฉลี่ยของผู้ป่วยที่ศึกษา

หลังปรับจุดกึ่งกลาง $\beta_1$ คือผลของ $A$ ที่อายุ $c$ และค่าจุดตัดแกน (intercept) เปลี่ยนไป แต่ $\beta_3$ ความเสี่ยงที่แบบจำลองให้ และความเหมาะสมของแบบจำลองไม่เปลี่ยน การปรับจุดกึ่งกลางย้ายจุดที่อ่านผลหลัก ไม่ได้สร้างหรือลบปฏิกิริยาสัมพันธ์

การทดลองแบบแฟกทอเรียล (Factorial Trials)

การทดลองแบบแฟกทอเรียล (factorial trial) สุ่มผู้ป่วยแต่ละคนสองครั้งโดยอิสระต่อกัน ครั้งหนึ่งให้ได้ $A$ หรือกลุ่มควบคุมของมัน อีกครั้งให้ได้ $Z$ หรือกลุ่มควบคุมของมัน ในการทดลองแบบแฟกทอเรียล 2x2 ชุดรวมทั้งสี่ของ $A$ และ $Z$ ถูกสุ่มทั้งหมด จึงประมาณปฏิกิริยาสัมพันธ์ระหว่างการแทรกแซงสองอย่างได้โดยไม่มีตัวกวน

จุดเด่นคือประสิทธิภาพ ถ้าผลของ $A$ เท่ากันไม่ว่าจะมี $Z$ หรือไม่บนมาตรวัดที่ใช้วิเคราะห์ การวิเคราะห์ที่ระดับขอบ (margin) ซึ่งรวมข้ามการรักษาอีกอย่างหนึ่ง ใช้ผู้ป่วยทุกคนสำหรับการเปรียบเทียบทั้งสอง ถ้าการรักษาทั้งสองมีปฏิกิริยาสัมพันธ์กันบนมาตรวัดนั้น ผลที่ระดับขอบของ $A$ คือค่าเฉลี่ยข้ามสัดส่วนของ $Z$ ในการทดลองนั้นเอง ซึ่งอาจไม่ตรงกับสถานการณ์ทางคลินิกใดเลย

เมื่อการรักษาทั้งสองมีประสิทธิผล การไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยงบังคับให้มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดผลต่างความเสี่ยง ส่วนบนมาตรวัดอัตราส่วนออดส์ ซึ่งการวิเคราะห์แบบลอจิสติกใช้ ข้อสรุปนี้ไม่จำเป็นต้องเป็นจริง การทดลองที่คำนวณขนาดตัวอย่างสำหรับผลหลักสองผลมักมีอำนาจการทดสอบ (power) ไม่พอที่จะตรวจพบปฏิกิริยาสัมพันธ์

กับดักห้าประการเมื่ออ่านปฏิกิริยาสัมพันธ์

• "ไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์"

  ถ้าไม่ระบุมาตรวัด นี่ไม่ใช่ข้อค้นพบ ในการทบทวนข้อมูลนี้ข้อสรุปนี้เป็นจริงบนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยงเท่านั้น

  วิธีแก้: ระบุมาตรวัด เช่น "ไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยง" และรายงานมาตรวัดแบบบวกควบคู่กัน

• "RERI จากแบบจำลองลอจิสติกเหมือนกับ RERI จากอัตราส่วนความเสี่ยง"

  จริงเฉพาะเมื่อผลลัพธ์พบน้อย ในการทบทวนข้อมูลนี้ออดส์ (odds) คือ 0.111, 0.250, 0.250 และ 0.667 ให้อัตราส่วนออดส์ 2.25, 2.25 และ 6.00 RERI จากค่าเหล่านี้คือ $6.00 - 2.25 - 2.25 + 1 = 2.50$ ไม่ใช่ 1 แม้ข้อสรุปบนมาตรวัดแบบคูณก็เปลี่ยน อัตราส่วนของอัตราส่วนออดส์คือ 1.19 ไม่ใช่ 1

  วิธีแก้: เมื่อผลลัพธ์พบบ่อย ให้ประมาณอัตราส่วนความเสี่ยงโดยตรงหรือจากความเสี่ยงที่ทำนายไว้ และระบุว่าใช้มาตรวัดใด

• "ปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบบวกพิสูจน์การเสริมฤทธิ์ทางชีววิทยา"

  RERI ที่เป็นบวกเป็นการคำนวณบนมาตรวัดแบบบวก (ผลต่างความเสี่ยง) และตัวกวนก่อให้เกิดค่านี้ได้ เมื่อไม่มีตัวกวนและไม่มีปัจจัยใดลดความเสี่ยงของใครเลย ค่านี้บ่งชี้ว่ามีบางคนเกิดผลลัพธ์เฉพาะเมื่อมีทั้งสองปัจจัย แต่ถึงอย่างนั้นก็ไม่ระบุกลไก [1]

  วิธีแก้: RERI ที่เป็นบวกแสดงว่าผลร่วมมากกว่าผลรวมของผลแยกบนมาตรวัดผลต่างความเสี่ยง สอดคล้องกับกลไกทางชีววิทยาหลายแบบ และไม่พิสูจน์แบบใดแบบหนึ่ง

• "สัมประสิทธิ์ของ A คือผลของ A"

  เมื่อ $\beta_3 \ne 0$ ค่า $\beta_1$ เป็นผลของ $A$ เฉพาะเมื่อ $Z = 0$ และไม่มีสัมประสิทธิ์ตัวเดียวที่เป็นผลของมัน

  วิธีแก้: รายงานผลของ $A$ ที่แต่ละระดับของ $Z$ ที่ระบุไว้ พร้อมช่วงเชื่อมั่น (confidence interval) และปรับจุดกึ่งกลางของ $Z$ ที่เป็นตัวแปรต่อเนื่องที่ค่าที่มีความหมาย

• "การทดสอบปฏิกิริยาสัมพันธ์ไม่มีนัยสำคัญ จึงสรุปว่าผลเหมือนกัน"

  การทดสอบปฏิกิริยาสัมพันธ์มักมีอำนาจต่ำกว่าการทดสอบผลหลักมาก ผลที่ไม่มีนัยสำคัญสอดคล้องกับปฏิกิริยาสัมพันธ์ที่สำคัญทางคลินิกได้

  วิธีแก้: รายงานค่าประมาณของปฏิกิริยาสัมพันธ์พร้อมช่วงเชื่อมั่นบนแต่ละมาตรวัด และอ่านช่วงแทนค่า P

สิ่งที่ควรทำในการวิเคราะห์ของคุณเอง

แนวทางการรายงานขอให้แสดงตัวเลขมากพอที่ผู้อ่านจะตรวจสอบมาตรวัดทั้งสองแบบได้ [6] ในทางปฏิบัติ:

• ตัดสินใจล่วงหน้าว่ามาตรวัดใดตอบคำถามทางคลินิก ซึ่งมักเป็นมาตรวัดแบบบวกเมื่อต้องการเลือกกลุ่มเป้าหมายของการแทรกแซง [2]
• แสดงความเสี่ยง หรืออัตราส่วนความเสี่ยงพร้อมช่วงเชื่อมั่น สำหรับทุกชุดรวมของปัจจัยสองตัวเทียบกับกลุ่มอ้างอิงเดียว พร้อมจำนวนผู้ป่วยและจำนวนเหตุการณ์
• ให้ผลของแต่ละปัจจัยภายในแต่ละระดับของอีกปัจจัยหนึ่ง พร้อมช่วงเชื่อมั่น
• รายงาน RERI พร้อมช่วงเชื่อมั่น และมาตรวัดแบบคูณ
• ระบุตัวกวนที่ปรับไว้ คือของปัจจัยเดียวสำหรับการปรับผล และของทั้งสองปัจจัยสำหรับปฏิกิริยาสัมพันธ์

อภิธานศัพท์

interaction (ปฏิกิริยาสัมพันธ์ (interaction))

ผลร่วมของปัจจัยสองตัวที่ต่างจากที่ผลแยกของแต่ละตัวทำนายไว้ บนมาตรวัดที่ระบุ

effect modification (การปรับผล (effect modification))

ผลของสิ่งสัมผัสหนึ่งที่ต่างกันตามระดับของอีกตัวแปรหนึ่ง บนมาตรวัดที่ระบุ

multiplicative scale

มาตรวัดที่ผลคูณกัน ได้แก่อัตราส่วนความเสี่ยง หรืออัตราส่วนออดส์ในแบบจำลองลอจิสติก ต้องระบุว่าเป็นแบบใด

additive scale

มาตรวัดผลต่างความเสี่ยง ซึ่งผลบวกกัน

relative excess risk due to interaction (RERI) (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (RERI))

$\mathrm{RR}_{11} - \mathrm{RR}_{10} - \mathrm{RR}_{01} + 1$ ซึ่งเท่ากับ 0 เมื่อไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดแบบบวก

attributable proportion due to interaction (AP) (สัดส่วนที่เกิดจากปฏิกิริยาสัมพันธ์ (AP))

RERI หารด้วย $\mathrm{RR}_{11}$

synergy index (SI) (ดัชนีเสริมฤทธิ์ (synergy index, SI))

ความเสี่ยงสัมพัทธ์ส่วนเกินร่วมหารด้วยผลรวมของค่าแยก เท่ากับ 1 เมื่อไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดแบบบวก

factorial trial

การทดลองที่สุ่มผู้ป่วยแต่ละคนแยกกันสำหรับการรักษาแต่ละอย่างจากสองอย่างขึ้นไป

centering

การลบค่าที่เลือกออกจากตัวแปรต่อเนื่อง เพื่อให้อ่านผลหลักที่ค่านั้น

เอกสารอ้างอิง

1. VanderWeele TJ, Knol MJ. A tutorial on interaction. Epidemiol Methods. 2014;3(1):33-72. doi:10.1515/em-2013-0005 https://doi.org/10.1515/em-2013-0005
2. Rothman KJ, Greenland S, Walker AM. Concepts of interaction. Am J Epidemiol. 1980;112(4):467-470. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a113015 https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a113015
3. Knol MJ, VanderWeele TJ, Groenwold RHH, Klungel OH, Rovers MM, Grobbee DE. Estimating measures of interaction on an additive scale for preventive exposures. Eur J Epidemiol. 2011;26(6):433-438. doi:10.1007/s10654-011-9554-9 https://doi.org/10.1007/s10654-011-9554-9
4. Hosmer DW, Lemeshow S. Confidence interval estimation of interaction. Epidemiology. 1992;3(5):452-456. doi:10.1097/00001648-199209000-00012 https://doi.org/10.1097/00001648-199209000-00012
5. VanderWeele TJ. On the distinction between interaction and effect modification. Epidemiology. 2009;20(6):863-871. doi:10.1097/EDE.0b013e3181ba333c https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e3181ba333c
6. Knol MJ, VanderWeele TJ. Recommendations for presenting analyses of effect modification and interaction. Int J Epidemiol. 2012;41(2):514-520. doi:10.1093/ije/dyr218 https://doi.org/10.1093/ije/dyr218

ประเด็นสำคัญ

• ความเสี่ยงสี่ค่าชุดเดียวกันอาจไม่แสดงปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยง แต่แสดงปฏิกิริยาสัมพันธ์เชิงบวกบนมาตรวัดแบบบวก
• เมื่อปัจจัยทั้งสองมีผล การไม่มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดอัตราส่วนความเสี่ยงบังคับให้มีปฏิกิริยาสัมพันธ์บนมาตรวัดผลต่างความเสี่ยง และในทางกลับกัน
• RERI, AP และ SI วัดปฏิกิริยาสัมพันธ์แบบบวก หากคำนวณจากอัตราส่วนออดส์เมื่อผลลัพธ์พบบ่อย ค่าอาจคลาดเคลื่อนมาก
• ปฏิกิริยาสัมพันธ์เกี่ยวกับการแทรกแซงปัจจัยสองตัว ส่วนการปรับผลเกี่ยวกับผลของปัจจัยตัวเดียวข้ามระดับของอีกตัว การควบคุมตัวกวนของทั้งสองต่างกัน
• รายงานทุกชุดรวมเทียบกับกลุ่มอ้างอิงเดียว ผลภายในแต่ละชั้น และทั้งมาตรวัดแบบบวกและแบบคูณ

อ่านต่อในวิกิ: [[causal-interaction-in-clinical-epidemiology-additive-interaction-reri-ap-and-synergy-index]]