Marginal vs Conditional Models: Repeated measures is a subset of Correlation

🧠 บริบทของปัญหา: ข้อมูลแบบ "วัดซ้ำ" หรือ "สัมพันธ์กัน"

ข้อมูลที่เรามักเจอในงานวิจัยคลินิกมีลักษณะ ไม่เป็นอิสระ (non-independent) เช่น:

• คนไข้คนเดียววัด FBS หลายครั้ง
• คนไข้ที่อยู่ในโรงพยาบาลเดียวกัน
• วัดค่าซ้าย-ขวาของตา หรือหู
• เด็กในห้องเรียนเดียวกัน

ถ้าใช้สถิติทั่วไป (Naïve model) ที่ สมมุติว่าแต่ละข้อมูลเป็นอิสระ ผลจะ ผิด ทันที (เช่น SE ต่ำไป สูงไป, 95% Ci ผิด, p-value ผิด)

📌 เป้าหมายของโมเดล: รับมือกับ "correlation"

เราต้องเลือกว่าจะวิเคราะห์ด้วย:

1. Marginal model → คำนวณค่าเฉลี่ยของทั้งกลุ่ม (Population-Averaged)
2. Conditional model → สนใจแต่ละรายหรือกลุ่ม (Subject-Specific)

ดูแผนภาพด้านล่าง:

---

🔹 ครึ่งบน: Marginal Model (โมเดลค่าเฉลี่ยประชากร)

📍 คำอธิบาย

• เป็น โมเดลชั้นเดียว (Single-level) ไม่สนว่าใครเป็นใคร
• คิดแบบ “ทุกคนรวมกัน เฉลี่ยว่าเกิดอะไรขึ้น”
• ไม่สร้างตัวแปรเฉพาะคนไข้

🔧 วิธีจัดการความสัมพันธ์ในข้อมูล

แบ่งเป็น 2 แบบตามการคำนวณ ความแปรปรวน (Variance):

✅ ใช้ใน GEE (Generalized Estimating Equations)

---

🔸 ครึ่งล่าง: Conditional Model (โมเดลเฉพาะราย/กลุ่ม) 📍 คำอธิบาย

• เป็น โมเดลหลายชั้น (Multilevel model) หรือ Hierarchical model
• คิดว่า “คนไข้แต่ละคนเริ่มต้นไม่เหมือนกัน” → ใส่ความแปรปรวนระดับกลุ่มเข้าไป
• เหมาะกับข้อมูลที่มี คลัสเตอร์ เช่น คนไข้ในแพทย์ต่างคน, โรงพยาบาลต่างกัน

🔧 มี 2 ทางเลือก:

✅ ใช้ใน Mixed-effects model เช่นใน Stata: ใช้คำสั่ง mixed WSSMAXaorta i.section##i.group_bin sex Age || id:

---

📊 คำทับศัพท์ที่ควรรู้:

Random intercept ทุกตัวมี model ของตัวเอง แต่ ความชันเท่า

Random intercept with Random slope ทุกตัวมี model ของตัวเอง และ ความชันต่าง

Fixed effect เอา Random intercept with Random slope แต่ละคนมาคิดเลย

---

📊 ลำดับโมเดลวิเคราะห์ข้อมูลวัดซ้ำ: ดีที่สุด → ถอยตามข้อมูล

---

Conditional Model = “Subject-Specific”

• เราไม่ได้สนใจแค่ “คนโดยเฉลี่ย”
• แต่เราบอกว่า: “คนแต่ละคนไม่เหมือนกัน”
• จึงต้อง model intercepts and/or slope เฉพาะราย

➡️ เพื่อให้ทำเช่นนี้ได้ เราต้อง มีหลายระดับ (Multi-level) ที่ซ้อนอยู่ในข้อมูล

Multi-level

แนวทางระบุ Cluster หลัก vs ย่อย (Nested Structure)

ถ้ามีหลายระดับ เช่น:ตาซ้าย-ขวา ในแต่ละช่วง follow-up ของแต่ละคน

ให้ดูตามนี้:

ระดับ 1 (หลัก): คน (id)
ระดับ 2: ดวงตา (eye)
ระดับ 3: เวลา (visit/month)

→ Stata syntax:

mixed outcome predictors || id: || eye: || month:

หรือถ้า "eye" เป็น within-subject factor (ไม่ใช่คลัสเตอร์), ก็จัดแบบนี้:

mixed outcome i.eye i.month || id:

📌 Tips: ระบุ Cluster

🥇 1. Conditional Model — Random Effects (Mixed-Effects Model)

• ใช้:mixed outcome predictors || id:
• รองรับ: • Random intercept • Random slope • Nested/complex structure
• เหมาะเมื่อ: • มี ID / cluster • กลุ่ม ≥ 5 • สนใจการพยากรณ์เฉพาะรายบุคคล
• ❌ ถอยเมื่อ: • กลุ่มน้อย • ข้อมูลไม่พอ estimate slope • โมเดลไม่ converge

🥈 2. Conditional Model — Fixed Effects

• ใช้:xtreg outcome predictors, fe reg outcome i.group
• เหมาะเมื่อ: • กลุ่มน้อย • ต้องการควบคุมเฉพาะกลุ่มในข้อมูล
• ❌ ถอยเมื่อ: • ไม่มี ID / cluster • ต้องการผลแบบ population-average

"Mixed" = Fixed + Random

mixed = fixed effects + random effects

📌 ส่วนที่ “Fixed” = ตัวแปรทั่วไป (predictors)

เหมือนใช้ใน regress, xtreg, เช่น:

• เพศ
• อายุ
• ชนิดยา
• เวลา

📌 ส่วนที่ “Random” = ความแปรปรวนของกลุ่ม (cluster-specific variation)

• intercept/slope ที่แตกต่างกันในแต่ละ ID
• nested structure: คนในรพ., เด็กในห้องเรียน, ข้อมูลวัดซ้ำในคนเดียวกัน

📘 ตัวอย่างสมการเบื้องหลัง mixed

สมมุติ: วัด HbA1c หลายครั้งในแต่ละคน

HbA1c_ij = β0 + β1*time_ij + u0j + ε_ij

• β0, β1 = Fixed effects
• u0j = Random intercept (แต่ละคน j เริ่มต้นต่างกัน)
• ε_ij = residual error

→ ใน Stata:

mixed HbA1c i.time || id:

🧪 สาระสำคัญของ mixed

Marginal Model

เพราะ Marginal Model สนใจ “ผลรวมเฉลี่ย” ของประชากร → ไม่ model กลุ่ม/บุคคล→ จึงไม่ต้อง (และไม่สามารถ) แยกชั้นข้อมูล → ไม่มีโครงสร้าง multilevel

Single-level

📌 Correlation ไม่จำเป็นต้อง Multilevel

🔹 Multilevel = มีชั้น (e.g. รพ. > คน)

• ใช้ mixed … || hospital: || id:
• มี structure hierarchy ชัดเจน

🔸 Single-level ก็มี correlation ได้ ถ้า…

• มี ข้อมูลซ้ำในกลุ่มเดียวกัน เช่น:
  • ตาซ้าย-ขวา → ซ้ำในคน
  • เด็กในห้องเรียนเดียวกัน
  • หลายคนจากคลินิกเดียวกัน
• ใช้ xtgee … i(cluster), corr(...)

🥉 3. Marginal Model — Model-Based Variance (GEE with correlation)

🎯 เป้าหมาย

• วิเคราะห์ ผลเฉลี่ยของประชากร (Population-Averaged)
• สนใจว่า “ในภาพรวม ทุกคนตอบสนองต่อ X อย่างไร”

📦 วิธีคิด

• Model สมมุติว่า: ข้อมูลมีการวัดซ้ำ → เกิด correlation
• แต่ ไม่ได้ model แบบ subject-specific (ไม่มี uⱼ เหมือนใน mixed)
• ใช้ correlation matrix เพื่อระบุว่าข้อมูลใน subject เดียวกันมีความสัมพันธ์กันแค่ไหน

🧩 ต้องระบุ correlation structure (working correlation)

🧪 Clinical Use Case:

❌ ข้อจำกัด:

• ถ้า เลือก structure ผิด → SE จะผิด → p-value ไม่แม่น
• ถ้า กลุ่มน้อย → การประมาณ correlation จะไม่นิ่ง

🔴 corr(independent)

สมมุติว่าไม่มีความสัมพันธ์เลย (ρ = 0)

🟢 corr(exchangeable)

สมมุติว่า ทุกคู่สัมพันธ์เท่ากัน (ρ = 0.80)

🟡 corr(ar1)

ความสัมพันธ์ลดลงตามระยะเวลา (ρ = 0.90)

🔵 corr(sta1)

ความสัมพันธ์เฉพาะระยะติดกัน (lag 1), ρ = 0.80

🟣 corr(uns)

ไม่สมมุติใด ๆ → ให้แต่ละค่ามี correlation ของตัวเอง

🪙 4. Marginal Model — Empirical (Robust SE)

🎯 เป้าหมาย

• ปรับ SE ให้ ถูกต้องแม้ model correlation ผิด
• ตีความแบบ population-average เช่นเดียวกับ GEE ปกติ

📦 วิธีคิด

xtgee y x1 x2, corr(anything) vce(robust)

• vce(robust) = ใช้ sandwich estimator แทนการพึ่ง working correlation
• จะ ignore structure ในการหา SE → ใช้ข้อมูลจริงเป็นหลัก

✅ ข้อดี:

• แม้คุณสมมุติว่า correlation เป็น exchangeable หรือ ar1
• ถ้า model ผิด → SE ยังคง robust ถูกต้อง

🔐 เหมาะกับ:

• ข้อมูลไม่สมบูรณ์ (missing visit, spacing ไม่เท่ากัน)
• กลุ่มน้อย
• ไม่มั่นใจว่าโครงสร้าง correlation แบบไหน
• ต้องการ safe fallback ที่ไม่ overstate ความแม่นยำ

🧪 Clinical Use Case:

🧭 Marginal Model Decision Tree

START →
→ มีข้อมูลวัดซ้ำหรือกลุ่มที่สัมพันธ์กัน? →
   → ไม่ → regress ปกติ
   → ใช่ →
     → สนใจภาพรวมกลุ่ม (population-avg)? →
         → ใช่ →
             → รู้ structure? →
                 → ใช่ → GEE model-based (xtgee, corr(ar1/exch))
                 → ไม่แน่ใจ → GEE robust (xtgee, vce(robust))
         → ไม่สนใจภาพรวม → ใช้ conditional model (mixed)

✅ หลักการ: Model-Based SE > Empirical SE

• ถ้าคุณ ระบุ corr() ได้ถูกต้องจริง (เช่น ar1 กับข้อมูล 0-3-6 เดือน)
• GEE Model-Based จะให้ SE ที่มี efficiency สูงกว่า
• → แปลว่า พลังทางสถิติดีกว่า (statistical power ↑)

📈 นี่คือเหตุผลที่ textbook บอกว่า Model-based “preferred when structure known”

❌ แต่ในโลกจริง: Structure มัก “ไม่รู้แน่ชัด” → Empirical ในตารางล่างเลยดูดีกว่า 📊 เปรียบเทียบสุดท้าย: GEE แบบ Model-based vs Empirical